Uma mutação gênica pode aprisionar o cérebro na realidade errada em pacientes com esquizofrenia

Pesquisadores do MIT identificaram uma mutação gênica que pode desempenhar um papel fundamental nesse problema. Em experimentos com camundongos, descobriram que a mutação interfere em um circuito cerebral responsável por atualizar crenças quando novas informações são recebidas.

A mutação ocorre em um gene chamado grin2a, que já havia sido destacado em grandes estudos genéticos sobre esquizofrenia. As novas descobertas sugerem que a focalização nesse circuito cerebral poderia ajudar a melhorar os sintomas cognitivos associados ao transtorno.

“Se esse circuito não funciona bem, você não pode integrar informações rapidamente,” diz Guoping Feng, professor de Brain and Cognitive Sciences no MIT, membro do Broad Institute de Harvard e MIT, e diretor associado do McGovern Institute for Brain Research no MIT. “Estamos bastante confiantes de que esse circuito é um dos mecanismos que contribui para o comprometimento cognitivo que é uma parte importante da patologia da esquizofrenia.”

Feng e Michael Halassa, professor associado de psiquiatria e neurociências na Tufts University, são os autores seniores do estudo, que foi publicado na Nature Neuroscience. Tingting Zhou, pesquisadora no McGovern Institute, e Yi-Yun Ho, ex-pós-doc do MIT, são os autores principais.

Clues Genéticos e Risco de Esquizofrenia

A esquizofrenia tem um forte componente genético. Na população geral, cerca de 1% das pessoas desenvolvem a condição. Esse risco aumenta para 10% se um pai ou irmão estiver afetado e sobe para 50% para gêmeos idênticos.

Cientistas do Stanley Center for Psychiatric Research no Broad Institute identificaram mais de 100 variantes gênicas associadas à esquizofrenia por meio de estudos de associação genômica. No entanto, muitas dessas variantes estão localizadas em regiões não codificadoras do DNA, tornando seus efeitos difíceis de interpretar.

Para abordar isso, os pesquisadores utilizaram sequenciamento de exoma completo, um método que foca nas regiões codificadoras de proteínas do genoma. Essa abordagem lhes permitiu identificar mutações diretamente dentro dos genes.

Ao analisar cerca de 25.000 sequências de pessoas com esquizofrenia e 100.000 de sujeitos controle, a equipe identificou 10 genes em que mutações aumentam significativamente o risco de desenvolver o transtorno.

Como uma Mutação Gênica Altera a Função Cerebral

No novo estudo, os pesquisadores criaram camundongos com uma mutação em um desses genes, o grin2a. Esse gene produz parte do receptor NMDA, que é ativado pelo neurotransmissor glutamato e é comumente encontrado nos neurônios.

Zhou então examinou se esses camundongos apresentavam comportamentos semelhantes aos observados na esquizofrenia. Embora sintomas como alucinações e delírios (perda de contato com a realidade) não possam ser modelados diretamente em camundongos, os cientistas podem estudar problemas relacionados, como a dificuldade em interpretar novas informações sensoriais.

Durante anos, os pesquisadores propuseram que a psicose pode resultar de uma capacidade reduzida de atualizar crenças quando novas informações se tornam disponíveis.

“Nosso cérebro pode formar uma crença anterior da realidade, e quando a entrada sensorial chega ao cérebro, um cérebro neurotípico pode usar essa nova entrada para atualizar a crença anterior. Isso nos permite gerar uma nova crença que está próxima do que é a realidade,” diz Zhou. “O que acontece em pacientes com esquizofrenia é que eles ponderam muito sobre a crença anterior. Eles não usam tanta entrada atual para atualizar o que acreditavam antes, então a nova crença está desconectada da realidade.”

Experimento Revela Tomada de Decisão Mais Lenta

Para testar essa ideia, Zhou projetou uma tarefa em que os camundongos tinham que escolher entre duas alavancas para receber uma recompensa. Uma alavanca oferecia uma recompensa baixa – os camundongos precisavam pressionar seis vezes para obter uma gota de leite. A outra oferecia uma recompensa maior, fornecendo três gotas por pressão.

No início, todos os camundongos preferiam a opção de alta recompensa. Com o tempo, no entanto, o esforço necessário para essa opção aumentou gradualmente, enquanto a alavanca de baixa recompensa permaneceu inalterada.

Camundongos saudáveis ajustaram seu comportamento conforme as condições mudaram. Quando o esforço exigido pela opção de alta recompensa tornou-se comparável à opção de baixa recompensa, eles eventualmente mudaram e permaneceram com a escolha mais fácil.

Camundongos com a mutação grin2a se comportaram de forma diferente. Eles continuaram alternando entre as opções por mais tempo e demoraram a se comprometer com a escolha mais eficiente.

“Descobrimos que animais neurotípicos tomam decisões adaptativas nesse ambiente em mudança,” diz Zhou. “Eles podem alternar do lado de alta recompensa para o lado de baixa recompensa em torno do ponto de valor igual, enquanto para os animais com a mutação, a mudança ocorre muito mais tarde. A tomada de decisão adaptativa deles é muito mais lenta em comparação aos animais do tipo selvagem.”

Circuito Cerebral Fundamental Identificado

Utilizando imagens de ultrassom funcional e gravações elétricas, os pesquisadores identificaram o tálamo mediodorsal como a região do cérebro mais afetada pela mutação. Essa região conecta-se ao córtex pré-frontal, formando um circuito talamo-cortical que apoia a tomada de decisões e o controle executivo.

Os neurônios no tálamo mediodorsal pareciam acompanhar as mudanças no valor de diferentes escolhas. Os pesquisadores também observaram padrões distintos de atividade neural dependendo se os camundongos estavam explorando opções ou se comprometendo com uma decisão.

Revertendo Sintomas ao Ativar o Circuito

A equipe também demonstrou que poderia reverter os efeitos comportamentais da mutação. Usando optogenética, eles engenharam neurônios no tálamo mediodorsal para responder à luz. Quando esses neurônios foram ativados, os camundongos começaram a se comportar mais como aqueles sem a mutação.

Embora apenas uma pequena fração dos pacientes com esquizofrenia carregue mutações no grin2a, os pesquisadores sugerem que a disfunção nesse circuito pode representar um mecanismo compartilhado subjacente a comprometimentos cognitivos em alguns pacientes.

Focalizar essa via pode abrir novas possibilidades para tratamento. A equipe está agora trabalhando para identificar componentes específicos dentro do circuito que podem ser alvo de medicamentos.

Financiamento e Direções Futuras

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde Mental, pelo Poitras Center for Psychiatric Disorders Research no MIT, pelo Yang Tan Collective no MIT, pelo K. Lisa Yang e Hock E. Tan Center for Molecular Therapeutics no MIT, pelo Stelling Family Research Fund no MIT, pelo Stanley Center for Psychiatric Research e pela Brain and Behavior Research Foundation.