Uma simples combinação de medicamentos pode ter sucesso onde tratamentos para fibrose hepática falharam
Pesquisadores descobriram que um par de medicamentos já existentes é muito mais eficaz quando utilizado em conjunto do que quando qualquer um deles é tomado isoladamente. As descobertas apontam para uma rota prática e potencialmente rápida em direção a um tratamento tão esperado para a fibrose hepática.
A fibrose hepática é uma condição comum, mas muitas vezes negligenciada, que afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo. Com o tempo, pode piorar e evoluir para cirrose ou câncer de fígado. Mesmo após décadas de esforços científicos, ainda não há medicamentos antifibróticos aprovados para uso clínico.
A doença se desenvolve quando danos repetidos ou de longo prazo ao fígado — causados por hepatite viral, uso excessivo de álcool, doenças metabólicas, toxinas ou doenças autoimunes — desencadeiam uma resposta de cicatrização excessiva. Um dos principais responsáveis por esse processo é a ativação das células estelares hepáticas (HSCs). Em condições normais, essas células permanecem inativas. Quando ocorre uma lesão, elas se transformam em células produtoras de colágeno, que constroem tecido cicatricial no fígado.
Essa transformação prejudicial é controlada por vários sistemas de sinalização que se sobrepõem, incluindo as vias TGF-β, PDGF e Wnt/β-catenina. Como a fibrose envolve várias rotas biológicas ao mesmo tempo, os medicamentos que visam apenas uma via muitas vezes têm sucesso limitado. Essa complexidade tem incentivado o crescente interesse em tratamentos combinados que possam bloquear múltiplos fatores da doença simultaneamente.
Um Novo Uso para Dois Medicamentos Conhecidos
Um estudo publicado na Targetome em 15 de dezembro de 2025, pela equipe de Hong Wang e Haiping Hao, da Universidade Farmacêutica da China, relata que uma combinação em dose fixa de silibina e carvedilol pode suprimir fortemente a ativação das células estelares hepáticas. Ao direcionar a sinalização Wnt4/β-catenina, a dupla de medicamentos conseguiu reverter a fibrose hepática em modelos experimentais, oferecendo uma estratégia promissora para uma doença que atualmente carece de terapias aprovadas.
Para entender melhor o potencial da silibina e suas limitações, os pesquisadores combinaram experimentos de laboratório, estudos em animais, triagem de medicamentos baseada em fenótipo e análises moleculares. Os primeiros testes focaram em modelos de injúria hepática induzidos por ActD/TNFα, tBHP e TNFα. Esses experimentos mostraram que a silibina protegeu efetivamente as células hepáticas, restaurando a viabilidade, diminuindo espécies reativas de oxigênio nocivas e reduzindo a atividade de genes inflamatórios. Também demonstrou fortes efeitos antiapoptóticos, antioxidantes e anti-inflamatórios, sem toxicidade detectável.
No entanto, quando os pesquisadores examinaram se a silibina poderia interromper diretamente a fibrose, os resultados foram menos impressionantes. Em células estelares humanas LX-2 e em células estelares HSC-T6 de rato estimuladas com TGFβ1, a silibina apenas reduziu levemente marcadores-chave relacionados à fibrose, como COL1A1, COL1A2, ACTA2 e TGFB. Padrões semelhantes apareceram em camundongos com fibrose hepática causada por exposição ao carbono tetacloreto. Embora a silibina tenha levado a melhorias modestas nas enzimas hepáticas, na acumulação de colágeno e na expressão gênica fibrogênica, seus benefícios pareceram decorrer principalmente da proteção das células hepáticas, e não da interrupção direta da ativação das células estelares.
Encontrando o Medicamento Parceiro Ideal
Para superar essa limitação, a equipe de pesquisa screening 397 medicamentos aprovados pela FDA usando um sistema de reporter luciferase COL1A1 para identificar compostos que pudessem potencializar o efeito antifibrótico da silibina. O carvedilol emergiu como o parceiro sinérgico mais forte.
Quando utilizados em conjunto, silibina e carvedilol reduziram significativamente a produção de colágeno e a ativação das células estelares em culturas celulares humanas e de rato, além de em células estelares hepáticas primárias. Em todos os casos, a combinação superou o desempenho de qualquer um dos medicamentos isoladamente.
Testes adicionais em animais mostraram que uma razão fixa de 50:1 (silibina para carvedilol) produziu os resultados mais consistentes e poderosos. Esta combinação otimizada reduziu significativamente a lesão hepática, a inflamação e a gravidade da fibrose em camundongos. Os efeitos aumentaram com a dose e foram mais fortes do que os observados com ácido obeticólico.
Como a Dupla de Medicamentos Impede a Cicatrização do Fígado
Estudos mecanicistas revelaram por que a combinação funciona tão bem. Juntas, silibina e carvedilol inibem a via de sinalização Wnt/β-catenina de forma mais eficaz do que qualquer um dos medicamentos isoladamente. Isso inclui a supressão do ligante Wnt4 e a redução da atividade da β-catenina a jusante. Essas descobertas fornecem uma explicação molecular clara para os fortes efeitos antifibróticos da combinação.
Uma Rota Rápida para o Uso Clínico
O estudo destaca uma estratégia de tratamento realista baseada na reutilização de medicamentos e na terapia combinada cuidadosamente projetada. Tanto a silibina quanto o carvedilol já são amplamente utilizados na prática clínica, têm históricos de segurança estabelecidos e são de baixo custo. Como resultado, seu uso combinado pode avançar rapidamente para testes clínicos e ajudar a atender a uma grande necessidade médica não atendida.
Além da fibrose hepática, a pesquisa também demonstra como a triagem baseada em fenótipo pode revelar parcerias medicamentosas poderosas e inesperadas que podem estar escondidas à vista de todos.
Financiamento e Apoio
Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Desenvolvimento da Pesquisa Básica do Estado Maior da China (2022YFA1303800 e 2021YFA1301300); pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82373946, 82073926, 82321005, 82530122 e 81930109); Projeto de Ciência e Tecnologia de Grande Escala da Província de Jiangsu (BG2024045); Projeto de Introdução de Especialistas do Exterior para Inovação em Disciplina (G20582017001); pelo Projeto do Estado da Chave do Laboratório de Medicamentos Naturais, Universidade Farmacêutica da China (SKLNMZZ202402); e pelo Programa do Centro de Pesquisa em Ciências Básicas (Ciências Farmacêuticas) da Universidade de Yantai (P202404).
