Um ponto fraco há muito negligenciado em seu DNA foi revelado

As regiões vulneráveis estão localizadas no início dos genes, conhecidas como locais de início da transcrição. Esses são os pontos onde a célula começa a copiar o DNA em RNA. De acordo com um estudo publicado em 26 de novembro na Nature Communications, os primeiros 100 pares de bases após esse ponto de partida experimentam mutações a uma taxa 35% maior do que o esperado ao acaso.

“Essas sequências são extremamente propensas a mutações e estão entre as regiões funcionalmente mais importantes de todo o genoma humano, juntamente com sequências codificadoras de proteínas,” explica Dr. Donate Weghorn, autor correspondente do estudo e pesquisador do Centro de Regulamentação Genômica em Barcelona.

Desenvolvimento Inicial e Mutações Mosaicas

A equipe de pesquisa descobriu que muitas dessas mutações adicionais surgem logo após a concepção durante as primeiras rodadas de divisão celular no embrião. Essas alterações, conhecidas como mutações mosaicas, aparecem apenas em algumas células, em vez de em todo o corpo. Devido a essa distribuição desigual, o ponto quente permaneceu indetectado por muito tempo.

Um dos pais pode portar mutações mosaicas que contribuem para doenças sem apresentar sintomas, uma vez que apenas uma parte de seus tecidos contém a alteração. Apesar da falta de sintomas, eles ainda podem transmitir essas mutações por meio de óvulos ou espermatozoides. Uma criança que herda uma dessas mutações mosaicas a terá presente em todas as células, o que pode levar a problemas de saúde.

Análise Genômica em Larga Escala Revela Padrões de Mutação

Para fazer essa descoberta, os pesquisadores analisaram locais de início de transcrição em 150.000 genomas do UK Biobank e em 75.000 genomas do Genome Aggregation Database (gnomAD). Eles então compararam suas descobertas com dados de onze estudos familiares que forneceram informações detalhadas sobre mutações mosaicas.

A análise mostrou que muitos locais de início de genes em todo o genoma acumulam mais mutações do que o esperado. Quando olharam mais de perto, descobriram que a maior concentração dessas mutações em excesso ocorria nas regiões iniciais de genes envolvidos em câncer, função cerebral e desenvolvimento anômalo de membros.

O estudo sugere que essas mutações são provavelmente prejudiciais. A equipe observou uma forte concentração de mutações perto dos locais de início ao examinar variantes extremamente raras, que tendem a representar mudanças recentes. Esse excesso diminuiu em variantes mais antigas e comuns, indicando que a seleção natural gradualmente remove essas mutações. Famílias que carregam tais mutações, especialmente em genes vinculados à função cerebral ou câncer, são menos propensas a transmiti-las. Ao longo de várias gerações, essas mutações tendem a desaparecer.

Por Que os Modelos Mutacionais Precisam ser Ajustados

Evitando conclusões falsas e encontrando pistas perdidas

As descobertas destacam uma possível fonte de erro nos modelos mutacionais. Essas ferramentas estimam quantas mutações devem aparecer em uma determinada parte do genoma se nada incomum estiver acontecendo. Clínicos usam essa linha de base para determinar quais mutações merecem mais atenção.

Como os locais de início da transcrição acumulam naturalmente mais mutações do que anteriormente reconhecido, a linha de base esperada para essas regiões é maior do que os modelos atuais assumem. Isso significa que os geneticistas precisarão atualizar suas ferramentas para evitar a má interpretação dos resultados.

“Se um modelo não sabe que essa região é naturalmente rica em mutações, pode esperar, digamos, 10 mutações, mas observar 50. Se a linha de base correta é 80, então 50 significa menos do que o esperado e é um sinal de que mudanças prejudiciais estão sendo removidas pela seleção natural. Você perderia completamente a importância desse gene,” explica Dr. Weghorn.

Essas percepções também afetam estudos genéticos que buscam apenas mutações que aparecem em uma criança, mas não em nenhum dos pais. Embora essa abordagem funcione para mutações presentes em todas as células, ela falha em capturar mutações mosaicas, que aparecem em uma mistura de tecidos. Como resultado, alguns contribuintes importantes para doenças podem ser ignorados.

“Há um ponto cego nesses estudos. Para contornar isso, poderia-se observar os padrões de coocorrência de mutações para ajudar a detectar a presença de mutações mosaicas. Ou revisar os dados novamente e reavaliar mutações descartadas que ocorrem perto dos inícios de transcrição de genes mais fortemente afetados pelo ponto quente,” diz Dr. Weghorn.

Por Que Os Locais de Início dos Genes São Tão Prone a Mutações

Uma nova fonte de mutações

O estudo descreve o processo de transcrição como rápido e caótico. A maquinaria molecular da célula muitas vezes pausa e retoma a atividade perto do ponto inicial, e às vezes começa a copiar em ambas as direções. Ao mesmo tempo, estruturas temporárias podem se formar que deixam segmentos de DNA expostos a possíveis danos.

De acordo com os autores, esses momentos de instabilidade tornam os locais de início da transcrição especialmente vulneráveis durante as rápidas divisões celulares que ocorrem logo após a concepção. Embora as células geralmente possam reparar esses problemas, a pressão para crescer rapidamente leva a algumas mutações sendo deixadas para trás, como pequenas cicatrizes no genoma.

As descobertas revelam um elemento importante que faltava na compreensão de como as mutações se formam. Causas conhecidas, como erros de replicação ou danos ultravioleta, foram documentadas por décadas. “Encontrar uma nova fonte de mutações, particularmente aquelas que afetam a linha germinativa humana, não acontece com frequência,” conclui Dr. Weghorn.