Nova descoberta pode ajudar a interromper os danos da diabetes na fonte

Uma equipe de pesquisa do NYU Langone Health relatou que, em estudos com camundongos, um candidato a medicamento impediu com sucesso a interação entre duas proteínas: RAGE e DIAPH1. Quando essas proteínas se juntam, elas contribuem para lesões cardíacas e renais relacionadas ao diabetes e retardam a cicatrização de feridas.

Bloqueio de Uma Interação Chave Acelera a Cicatrização

As descobertas, recentemente destacadas como uma matéria de capa na Cell Chemical Biology, mostram que evitar que DIAPH1 se ligue a RAGE pode aliviar o inchaço nos tecidos diabéticos e promover uma reparação mais eficiente. Testes realizados em células humanas e modelos de camundongos revelaram que o composto reduziu significativamente tanto as complicações imediatas quanto as de longo prazo no diabetes Tipo 1 e Tipo 2. O composto, conhecido como RAGE406R, é uma molécula pequena nomeada pela proteína que visa.

“Atualmente, não existem tratamentos que abordem as causas raízes das complicações diabéticas, e nosso trabalho mostra que RAGE406R pode — não diminuindo a hiperglicemia, mas bloqueando a ação intracelular de RAGE,” disse a co-autora sênior do estudo, Ann Marie Schmidt, MD, Professora Dr. Iven Young de Endocrinologia na NYU Grossman School of Medicine. “Se confirmado por testes adicionais em ensaios clínicos humanos, o composto poderia potencialmente preencher lacunas no tratamento, incluindo que a maioria dos medicamentos atuais atua apenas contra o diabetes Tipo 2.”

Como RAGE e DIAPH1 Contribuem para os Danos

RAGE é um receptor, um tipo de proteína que responde a moléculas sinalizadoras conhecidas como produtos finais de glicação avançada (AGEs). Essas moléculas se formam quando proteínas ou gorduras se ligam a açúcares, um processo que ocorre com mais frequência em pessoas com diabetes. Os AGEs se acumulam na corrente sanguínea de indivíduos com diabetes e obesidade, e também aumentam naturalmente com a idade.

Experimentos mostraram que o RAGE406R compete pelo local de ligação em RAGE que a DIAPH1 normalmente ocupa. A DIAPH1 ajuda a formar filamentos de actina, que fazem parte da estrutura interna da célula. Os pesquisadores demonstraram que a DIAPH1 se conecta à cauda interna de RAGE, e essa associação aumenta a formação de estruturas de actina que intensificam as complicações diabéticas.

Desenvolvendo uma Molécula Mais Segura e Eficaz

A equipe de Schmidt havia rastreado uma biblioteca de mais de 58.000 moléculas e identificado várias que interferiam com a via RAGE-DIAPH1. O composto líder anterior, RAGE229, não passou em um teste de segurança padrão projetado para sinalizar características estruturais que poderiam alterar o DNA e aumentar o risco de câncer. O RAGE406R removeu a parte da estrutura que criava essa preocupação.

A equipe então testou o RAGE406R em um modelo amplamente utilizado para complicações crônicas do diabetes: cicatrização retardada de feridas em camundongos obesos com diabetes Tipo 2. Em camundongos machos e fêmeas, a aplicação de RAGE406R diretamente na pele acelerou o fechamento de feridas.

Reduzindo a Inflamação Inadequada para Apoiar a Reparação

Muitos dos benefícios do composto decorrem de seus efeitos sobre o sistema imunológico. A resposta imunológica é projetada para detectar e eliminar invasores prejudiciais, como bactérias e vírus. Quando ativada, pode causar inflamação, que inclui o inchaço provocado pela congregação de células imunológicas em uma área ferida. No diabetes, a inflamação muitas vezes ocorre em locais inadequados ou dura demais.

O RAGE406R reduziu os níveis de CCL2, uma importante molécula sinalizadora pró-inflamatória. A redução da atividade de CCL2 acalmou a inflamação em macrófagos, um tipo de célula imunológica. Essa mudança ajudou a apoiar a remodelação estrutural nos tecidos, uma parte essencial do processo de cicatrização.

“Nossas descobertas apontam para uma nova via promissora para o tratamento do diabetes no futuro,” disse o co-autores sênior do estudo, Alexander Shekhtman, PhD, professor do Departamento de Química da State University of New York (SUNY) em Albany. “Os resultados do estudo atual servem como um trampolim para o desenvolvimento de terapias para ambos os tipos de diabetes e para a elaboração de marcadores que podem medir quão bem o novo tratamento funciona em animais vivos.”

Contribuidores e Apoio Financeiro

Além de Schmidt, os colaboradores do Programa de Pesquisa em Diabetes do Departamento de Medicina da NYU Langone Health incluem o co-primeiro autor Michaele Manigrasso, bem como Gautham Yepuri, Kaamashri Mangar e Ravichandran Ramasamy. Outros colaboradores da NYU Langone incluem Sally Vanegas do Departamento de Medicina e Yanan Zhao e Huilin Li da Divisão de Bioestatística no Departamento de Saúde da População. O grupo de Shekhtman na SUNY em Albany inclui o primeiro autor Gregory Theophall, Parastou Nazarian, Aaron Premo, Sergey Reverdatto, e David Burz. Robert DeVita, PhD, da RJD Medicinal Chemistry e Drug Discovery Consulting LLC, também contribuiu para a pesquisa.

Este trabalho foi financiado por bolsas do U.S. Public Health Service 1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367, e 5R01GM085006. O NYU Histology Core recebe suporte parcial da concessão de suporte do Perlmutter Cancer Center P30CA016087. O apoio adicional veio do Programa de Pesquisa em Diabetes da NYU Grossman School of Medicine. Drs. Manigrasso, Ramasamy e Schmidt estão listados em pedidos de patente de propriedade da NYU Langone Health relacionados a esta pesquisa. Sua relação com esta propriedade intelectual está sendo gerida de acordo com as políticas do NYU Langone Health. O Dr. DeVita, que consultou a NYU Technology Opportunities & Ventures’ Therapeutics Alliances e a Intercept Therapeutics, foi compensado por sua participação.