A nova terapia celular de Stanford cura diabetes tipo 1 em camundongos

Nenhum dos animais desenvolveu a doença enxerto versus hospedeiro, uma condição em que o sistema imunológico resultante das células tronco do sangue doadas ataca os tecidos saudáveis do receptor, e a destruição das células ilhotas pelo sistema imunológico original dos animais foi interrompida. Após receberem os transplantes, os camundongos não precisaram de medicamentos imunossupressores ou insulina em nenhum momento durante o estudo de seis meses.

“A possibilidade de traduzir essas descobertas para humanos é muito empolgante”, disse Seung K. Kim, MD, PhD, professor KM Mulberry e professor de biologia do desenvolvimento, gerontologia, endocrinologia e metabolismo. “Os passos chave do nosso estudo — que resultam em animais com um sistema imunológico híbrido contendo células tanto do doador quanto do receptor — já estão sendo utilizados na clínica para outras condições. Acreditamos que essa abordagem será transformadora para pessoas com Diabetes Tipo 1 ou outras doenças autoimunes, assim como para aqueles que precisam de transplantes de órgãos sólidos.”

Kim, que dirige o Centro de Pesquisa do Diabetes de Stanford e o Centro de Excelência Breakthrough T1D do Norte da Califórnia, é o autor sênior do estudo, que foi publicado online em 18 de novembro na Journal of Clinical Investigation. A estudante de pós-graduação e de medicina Preksha Bhagchandani é a autora principal da pesquisa.

Construindo sobre pesquisas anteriores com células-tronco e ilhotas

Os novos resultados ampliam um estudo realizado em 2022 por Kim e seus colaboradores. Naquele trabalho anterior, os pesquisadores desencadearam o diabetes em camundongos, utilizando toxinas para destruir as células produtoras de insulina no pâncreas. Eles então usaram uma preparação pré-transplante suave envolvendo anticorpos que direcionam o sistema imunológico e radiação em baixa dose, seguida por um transplante de células tronco sanguíneas e células ilhotas de um doador não relacionado, para restaurar o controle do açúcar no sangue.

No estudo mais recente, a equipe buscou resolver um desafio mais difícil: prevenir ou curar o diabetes impulsionado por autoimunidade, onde o sistema imunológico ataca e mata espontaneamente as próprias células ilhotas do corpo. Em pessoas, essa forma da doença é conhecida como Diabetes Tipo 1. Ao contrário do modelo de diabetes induzido, onde o principal objetivo era impedir que o sistema imunológico do receptor rejeitasse as células ilhotas do doador, o novo modelo envolveu ilhotas transplantadas que enfrentavam dois problemas ao mesmo tempo. Elas eram reconhecidas como tecidos estranhos e também eram alvos de um sistema imunológico já preparado para atacar células ilhotas de qualquer origem.

“Assim como no Diabetes Tipo 1 humano, o diabetes que ocorre nesses camundongos resulta de um sistema imunológico que ataca espontaneamente as células beta produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas,” disse Kim. “Precisamos não apenas substituir as ilhotas que foram perdidas, mas também reiniciar o sistema imunológico do receptor para evitar a destruição contínua das células ilhotas. Criar um sistema imunológico híbrido cumpre ambos os objetivos.”

Infelizmente, as mesmas características biológicas que causam diabetes autoimune nesses camundongos também dificultam sua preparação segura para um transplante de células tronco do sangue.

Ajuste simples de medicamento permite proteção total contra diabetes

A equipe encontrou uma maneira relativamente simples de contornar esse problema. Bhagchandani e Stephan Ramos, PhD, um pós-doutorando e coautor do estudo, adicionaram um medicamento comumente usado para tratar doenças autoimunes ao regime de pré-transplante que havia sido identificado em 2022. Com esse protocolo ajustado, seguido pelo transplante de células tronco do sangue, os camundongos desenvolveram um sistema imunológico híbrido composto de células tanto do doador quanto do receptor e não desenvolveram Diabetes Tipo 1 em 19 de 19 casos. Em um grupo separado de animais com Diabetes Tipo 1 de longa data, nove de nove foram curados após receberem o transplante combinado de células tronco do sangue e células ilhotas.

Como os anticorpos, medicamentos e a radiação em baixa dose usados nos camundongos já fazem parte da prática clínica padrão para transplante de células tronco do sangue, os pesquisadores acreditam que levar essa estratégia para ensaios em humanos com Diabetes Tipo 1 é um próximo passo realista.

De tolerância renal a imunidade híbrida para diabetes

Esse novo trabalho se baseia em pesquisas lideradas pelo falecido Samuel Strober, MD, PhD, professor de imunologia e reumatologia, e seus colegas, incluindo a coautora do estudo e professora de medicina Judith Shizuru, MD, PhD. Strober, Shizuru e outros investigadores de Stanford mostraram que um transplante de medula óssea de um doador humano parcialmente compatível imunologicamente poderia criar um sistema imunológico híbrido no receptor e permitir a aceitação a longo prazo de um transplante de rim do mesmo doador. Em alguns pacientes, descobriram que a função renal do órgão transplantado permaneceu estável por décadas sem a necessidade de medicamentos contínuos para prevenir a rejeição.

Transplantes de células tronco do sangue já são usados para tratar cânceres do sangue e do sistema imunológico, incluindo leucemia e linfoma. No entanto, nos cuidados com o câncer, esses procedimentos geralmente exigem altas doses de quimioterapia e radiação para eliminar o sangue e o sistema imunológico originais, o que muitas vezes causa efeitos colaterais graves. Shizuru e seus colegas desenvolveram uma maneira mais segura e menos intensa de preparar pessoas com condições não cancerosas, como o Diabetes Tipo 1, para o transplante de células tronco do sangue doador, reduzindo a atividade da medula óssea apenas o suficiente para permitir que as células tronco do sangue do doador se estabeleçam e cresçam.

“Com base em muitos anos de pesquisa básica por nós e outros, sabemos que os transplantes de células tronco do sangue também poderiam ser benéficos para uma ampla gama de doenças autoimunes,” disse Shizuru. “O desafio foi criar um processo de pré-tratamento mais benigno, reduzindo o risco a um ponto em que pacientes com uma deficiência autoimune que pode não ser imediatamente ameaçadora à vida se sintam confortáveis em se submeter ao tratamento.”

“Agora sabemos que as células tronco do sangue doadas reeducam o sistema imunológico do animal receptor para não apenas aceitar as ilhotas doadas, mas também para não atacar seus tecidos saudáveis, incluindo as ilhotas,” disse Kim. “Em troca, as células tronco do sangue doadas e o sistema imunológico que elas produzem aprendem a não atacar os tecidos do receptor, e a doença enxerto versus hospedeiro pode ser evitada.”

Desafios futuros para o tratamento do Diabetes Tipo 1

Embora os resultados em camundongos sejam encorajadores, obstáculos significativos permanecem antes que essa estratégia possa ser amplamente utilizada para tratar o Diabetes Tipo 1. As ilhotas pancreáticas atualmente podem ser obtidas apenas de doadores falecidos, e as células tronco do sangue precisam vir do mesmo indivíduo que as ilhotas. Também é incerto se o número de células ilhotas geralmente recuperadas de um único doador seria sempre suficiente para reverter o Diabetes Tipo 1 estabelecido.

Os cientistas estão explorando maneiras de superar essas limitações. Possíveis soluções incluem produzir grandes quantidades de células ilhotas em laboratório a partir de células-tronco humanas pluripotentes ou desenvolver métodos que ajudem as ilhotas doadas transplantadas a sobreviver por mais tempo e funcionar de maneira mais eficiente após o transplante.

Além do diabetes, Kim, Shizuru e seus colaboradores acreditam que a estratégia de pré-condicionamento suave que desenvolveram poderia abrir a porta para transplantes de células tronco para outras doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus, e para distúrbios sanguíneos não cancerosos, como a anemia falciforme (para a qual os métodos atuais de transplante de células tronco do sangue continuam severos), assim como para transplantes envolvendo órgãos sólidos incompatíveis.

“A capacidade de reiniciar o sistema imunológico de forma segura para permitir a substituição duradoura de órgãos pode levar rapidamente a grandes avanços médicos,” disse Kim.

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 e LAUNCH 1TL1DK139565-0), pelo Centro de Excelência Breakthrough T1D do Norte da Califórnia, Stanford Bio-X, pela Família Reid, pela Fundação H.L. Snyder e pela Elser Trust, pela Bolsa de Pesquisa VPUE em Stanford e pelo Centro de Pesquisa do Diabetes de Stanford.