A vacinação contra herpes

Os resultados, publicados em 2 de abril na Nature, apoiam a ideia crescente de que certos vírus que afetam o sistema nervoso podem aumentar a chance de desenvolver demência. Se esses achados forem confirmados em trabalhos futuros, eles sugerem que uma maneira prática de ajudar a prevenir a demência já pode existir.

Uma segunda análise da mesma equipe, publicada em 2 de dezembro na Cell, indicou outro benefício potencial. Nesse estudo, os pesquisadores relataram que a vacina também pode ajudar pessoas que já têm demência, desacelerando a progressão da condição.

Vírus do herpes zoster, varicela e infecção vitalícia

O herpes zoster é uma doença viral que causa uma erupção cutânea dolorosa e com bolhas. É desencadeado pelo mesmo vírus que causa varicela — o varicela-zoster. Quando alguém tem varicela, geralmente na infância, o vírus não deixa completamente o corpo. Em vez disso, ele permanece inativo dentro das células nervosas ao longo da vida. Em anos posteriores, especialmente em adultos mais velhos ou em pessoas com sistemas imunológicos debilitados, esse vírus dormente pode reativar e causar herpes zoster.

Demência, mudanças cerebrais e a hipótese viral

A demência afeta atualmente mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo, e cerca de 10 milhões de novos casos são diagnosticados a cada ano. Durante muitos anos, a maioria das pesquisas sobre demência se concentrou no acúmulo anormal de proteínas no cérebro, incluindo placas e emaranhados que são características da doença de Alzheimer, o tipo mais comum de demência. No entanto, esses esforços ainda não resultaram em maneiras bem-sucedidas de prevenir ou interromper a doença, então alguns cientistas começaram a se voltar para outros possíveis fatores, incluindo infecções por vírus específicos que podem danificar o cérebro ao longo do tempo.

Estudos observacionais anteriores usando registros de saúde já tinham indicado que pessoas que receberam a vacina contra o herpes zoster tinham menos probabilidade de desenvolver demência. No entanto, esses estudos apresentavam uma limitação séria. As pessoas que escolhem se vacinar costumam ser mais conscientes da saúde de diversas maneiras que são difíceis de medir. Elas podem ter uma alimentação diferente, se exercitar mais ou interagir com o sistema de saúde com mais frequência. Essas diferenças de estilo de vida estão conhecidas por influenciar o risco de demência, mas não estão registradas em bancos de dados médicos.

“Todos esses estudos associacionais sofrem do problema básico de que as pessoas que vão se vacinar apresentam comportamentos de saúde diferentes daqueles que não se vacinam”, disse Pascal Geldsetzer, MD, PhD, professor assistente de medicina e autor sênior do novo estudo. “Em geral, eles são considerados evidências insuficientes para fazer recomendações.”

Um experimento natural raro no País de Gales

Há cerca de dois anos, Geldsetzer notou uma oportunidade incomum na maneira como o País de Gales implementou seu programa de vacinação contra herpes zoster. O arranjo funcionou como o que os pesquisadores chamam de “experimento natural”, e parecia evitar grande parte da viés vista em trabalhos anteriores. Naquela época, o país usava uma versão da vacina contra herpes zoster que continha uma forma viva atenuada, ou enfraquecida, do vírus.

O programa nacional começou em 1º de setembro de 2013. Sob a política, qualquer pessoa que tivesse 79 anos naquela data poderia receber a vacina durante o ano seguinte. (Pessoas que tinham 78 anos se tornariam elegíveis no ano seguinte por um ano, e assim por diante.) Aqueles com 80 anos ou mais em 1º de setembro de 2013 não teriam a chance – eles nunca se tornariam elegíveis para a vacina.

Como a elegibilidade dependia apenas da idade em uma data específica, a diferença entre estar um pouco abaixo ou um pouco acima do limite de idade teve um grande impacto sobre quem pôde receber a vacina. Isso permitiu que os pesquisadores comparassem pessoas que completaram 80 anos logo antes de 1º de setembro de 2013 com aquelas que completaram 80 anos logo depois, e observar como ser elegível para a vacina alterou os resultados a longo prazo.

De acordo com Geldsetzer, os registros de saúde detalhados disponíveis no País de Gales tornaram essas circunstâncias o mais próximo possível de um ensaio controlado randomizado sem realmente realizar um.

Comparando grupos quase idênticos

Para aproveitar essa configuração, a equipe analisou os registros de saúde de mais de 280.000 adultos mais velhos entre 71 e 88 anos que não tinham demência no início do programa de vacinação. Em seguida, concentraram sua análise nas pessoas cujos aniversários as colocavam logo ao redor da linha de elegibilidade, comparando aquelas que completaram 80 anos na semana anterior ao dia 1º de setembro com aquelas que completaram 80 anos na semana seguinte.

“Sabemos que se você pegar mil pessoas aleatórias que nasceram em uma semana e mil pessoas aleatórias que nasceram uma semana depois, não deve haver nada diferente entre elas em média”, disse Geldsetzer. “Elas são similares entre si, exceto por essa pequena diferença de idade.”

A equipe concluiu que aproximadamente a mesma proporção de pessoas em ambos os grupos desejaria a vacina contra herpes zoster. A diferença crucial era que apenas o grupo ligeiramente mais jovem, que ainda não tinha 80 anos em 1º de setembro de 2013, teve permissão para recebê-la de acordo com as regras.

“O que torna o estudo tão poderoso é que é essencialmente como um ensaio randomizado com um grupo controle — aqueles que estão um pouco velhos demais para serem elegíveis para a vacina — e um grupo de intervenção — aqueles que estão apenas jovens o suficiente para serem elegíveis,” disse Geldsetzer.

Medindo a proteção contra herpes zoster e demência

A equipe então rastreou os desfechos de saúde nos sete anos seguintes, comparando pessoas de idades semelhantes que foram elegíveis ou não para a vacina. Ao combinar essas informações com as taxas de vacinação reais, puderam estimar o efeito de receber a vacina. Cerca de metade das pessoas que eram elegíveis acabaram sendo vacinadas, enquanto quase nenhuma daquelas que não eram elegíveis a recebeu.

Como esperado, a vacina reduziu a taxa de herpes zoster durante o seguimento de sete anos em cerca de 37% entre aqueles que foram vacinados, de acordo com os dados de ensaios clínicos. (A eficácia da vacina viva atenuada diminui com o tempo.)

Em 2020, quando os indivíduos sendo estudados tinham cerca de 86 e 87 anos, um em cada oito desenvolveu demência. Entre aqueles que receberam a vacina contra herpes zoster, no entanto, a probabilidade de um diagnóstico de demência foi 20% menor em comparação com aqueles que não a receberam.

“Foi uma descoberta realmente impressionante,” disse Geldsetzer. “Esse grande sinal protetor estava presente, de qualquer maneira que você olhasse os dados.”

Eliminando outras explicações

Os pesquisadores, então, procuraram outros fatores que poderiam explicar a diferença nas taxas de demência. Descobriram que os dois grupos eram extremamente semelhantes em todas as características que puderam medir. Os níveis de escolaridade eram os mesmos para pessoas elegíveis e inelegíveis. Aqueles que eram elegíveis para a vacina contra herpes zoster não eram mais propensos a receber outras vacinas ou terapias preventivas, e não eram menos propensos a ter doenças comuns, como diabetes, doenças cardíacas ou câncer.

A única diferença clara entre os grupos foi o menor número de diagnósticos de demência entre aqueles que tiveram acesso à vacina contra herpes zoster.

“Devido à maneira única como a vacina foi implementada, o viés na análise é muito menos provável do que geralmente seria o caso,” disse Geldsetzer.

Mesmo assim, a equipe testou os dados de várias maneiras alternativas, como examinando diferentes janelas de idade ou focando apenas em mortes que listavam a demência como causa. De qualquer forma que analisassem as informações, a relação entre vacinação e menor risco de demência permanecia.

“O sinal em nossos dados era tão forte, tão claro e tão persistente,” ele disse.

Benefícios desde o declínio inicial até a demência avançada

Os pesquisadores, em seguida, questionaram se os aparentes benefícios da vacina estavam limitados à prevenção da demência ou se também se estendiam à pessoas que já apresentavam sinais de problemas cognitivos. Usando a mesma estrutura de experimento natural, examinaram uma gama mais ampla de desfechos, desde mudanças cognitivas leves até a demência em estágio avançado.

Muitos casos de demência são precedidos por um período de comprometimento cognitivo leve — caracterizado por déficits na memória e nas habilidades cognitivas que não interferem com a vida independente, disse Geldsetzer.

A equipe observou que pessoas que receberam a vacina contra herpes zoster eram menos propensas a receber um diagnóstico de comprometimento cognitivo leve durante um período de seguimento de nove anos, em comparação com aquelas que permaneceram não vacinadas.

Eles também analisaram pessoas que já tinham demência no início do programa de vacinação do País de Gales. Nesse grupo, os resultados foram especialmente impressionantes. Indivíduos com demência que receberam a vacina contra herpes zoster tinham significativamente menos probabilidade de morrer de demência nos nove anos seguintes (conforme indicado em seus certificados de óbito) do que aqueles que não receberam a vacina, sugerindo que a doença poderia ter avançado mais lentamente no grupo vacinado.

No total, quase metade dos 7.049 idosos galeses que tinham demência quando o programa começou morreram de demência durante o acompanhamento. Entre aqueles com demência que receberam a vacina, apenas cerca de 30% morreram de demência.

“A parte mais empolgante é que isso realmente sugere que a vacina contra herpes zoster não tem apenas benefícios preventivos, mas também pode ter potencial terapêutico para aqueles que já têm demência,” disse Geldsetzer.

Efeitos mais fortes em mulheres levantam novas questões

Outro padrão notável surgiu quando os pesquisadores compararam os resultados por sexo. O efeito protetor da vacina contra herpes zoster em relação à demência parecia ser muito mais forte em mulheres do que em homens. Geldsetzer observou que isso pode refletir diferenças biológicas nas respostas imunológicas ou diferenças em como a demência se desenvolve em homens e mulheres. Em média, as mulheres tendem a desenvolver respostas de anticorpos mais altas após a vacinação, e o herpes zoster ocorre mais frequentemente em mulheres do que em homens.

Neste momento, os cientistas ainda não sabem exatamente como a vacina pode estar fornecendo proteção. Não está claro se atua estimulando amplamente o sistema imunológico, reduzindo a frequência com que o vírus varicela-zoster reativa, ou por meio de outro caminho completamente diferente.

Também não se sabe se uma vacina mais nova contra herpes zoster, que usa apenas certas proteínas do vírus e é mais eficaz na prevenção do herpes zoster, teria um efeito semelhante ou até mais forte sobre o risco de demência.

Dados globais e a busca por um ensaio randomizado

Geldsetzer espera que essas descobertas incentivem mais investimentos nessa linha de pesquisa.

“Ao menos investir um subconjunto de nossos recursos na investigação dessas vias poderia levar a avanços em termos de tratamento e prevenção,” disse ele.

Nos últimos dois anos, sua equipe examinou registros de saúde de outros países, incluindo Inglaterra, Austrália, Nova Zelândia e Canadá, onde programas semelhantes de vacinação contra herpes zoster foram implementados. Os resultados desses conjuntos de dados ecoaram o que foi observado no País de Gales. “Continuamos vendo esse forte sinal protetor em relação à demência em conjunto de dados após conjunto de dados,” disse ele.

O próximo passo que Geldsetzer visa é um grande ensaio controlado randomizado, que oferecerá as evidências mais rigorosas sobre se a vacina realmente causa a redução da demência. Em tal estudo, os participantes seriam aleatoriamente designados para receber a vacina de herpes zoster viva atenuada ou uma injeção placebo.

“Seria um ensaio muito simples e pragmático porque temos uma intervenção única que sabemos que é segura,” disse ele.

Geldsetzer está buscando apoio filantrópico para financiar esse trabalho, em parte porque a vacina viva atenuada agora não está protegida por patentes, mesmo que seja o tipo de vacina para o qual ele reuniu evidências sólidas a partir de experimentos naturais.

Ele também destacou que tal ensaio poderia mostrar resultados significativos relativamente rápidos. Nos dados do País de Gales, quando os pesquisadores traçaram as taxas de demência para pessoas que eram elegíveis versus inelegíveis para a vacina, as duas curvas começaram a se separar após cerca de um ano e meio.

Um pesquisador da Universidade de Economia e Negócios de Viena também contribuiu para o trabalho.

O estudo foi financiado pela Phil & Penny Knight Initiative for Brain Resilience, pelo Stanford Center for Digital Health, pelo National Institute on Aging (grant R01AG084535), pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases (grant DP2AI171011) e pelo Biohub, San Francisco.