Vírus ocultos em nosso DNA podem ser a próxima grande descoberta da medicina

Normalmente, esses 8% do seu DNA — as partes virais — permanecem silenciosos. Os cientistas chamam isso de parte da “matéria escura” do seu genoma.

Agora, cientistas do La Jolla Institute for Immunology (LJI) publicaram uma primeira análise de uma proteína viral chave. Em um estudo publicado na Science Advances, os pesquisadores do LJI revelaram a primeira estrutura tridimensional de uma proteína de um desses antigos “retrovírus endógenos humanos (HERVs).”

A equipe mapeou a glicoproteína de envelope da superfície (Env), o alvo de anticorpos do HERV mais ativo, marcando um marco na biologia estrutural. “Esta é a primeira estrutura de proteína de HERV humano a ser resolvida — e apenas a terceira estrutura de envelope retroviral resolvida no geral, depois do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e do vírus da imunodeficiência símia (SIV),” diz Erica Ollmann Saphire, Ph.D., MBA, presidente, CEO e professora do LJI.

Essa descoberta abre caminho para novas estratégias de diagnóstico e tratamento de doenças. No passado evolutivo, as proteínas Env do HERV-K estavam cobertas pelo exterior dos retrovírus HERV-K. Mas em humanos modernos, as proteínas Env do HERV-K aparecem na superfície de certas células tumorais e em pacientes com doenças autoimunes e neurodegenerativas, tornando-as um alvo valioso para o desenvolvimento de novos diagnósticos e terapias.

“Em muitos estados de doença, como doenças autoimunes e câncer, esses genes reativam e começam a produzir partes desses vírus,” diz Saphire. “Entender a estrutura do HERV-K Env e os anticorpos que temos agora abre oportunidades de diagnóstico e tratamento.”

Uma “reviravolta” inesperada

Até agora, as proteínas HERV tinham sido invisíveis. Elas se mostraram muito móveis — e muito incertas — para serem visíveis mesmo com as técnicas de imagem mais sofisticadas. Resolver a estrutura do HERV-K Env foi especialmente desafiador porque a equipe do LJI precisava capturar o estado delicado de “pré-fusão” da proteína.

As proteínas de envelope estão cheias de energia potencial — elas são essencialmente “carregadas por mola” para se fundirem com uma célula hospedeira para iniciar o processo de infecção. Isso significa que as proteínas de pré-fusão são propensas a mudar espontaneamente para seu estado posterior, de pós-fusão. “Você pode olhar para elas de uma maneira inadequada, e elas se desdobram,” diz o pós-doutorando do LJI, Jeremy Shek, que liderou o estudo como co-primeiro autor junto com o pós-doutorando do LJI, Chen Sun, Ph.D.

Para estudar a estrutura tridimensional do HERV-K Env, os pesquisadores introduziram pequenas substituições para fixar a estrutura da proteína no lugar, enquanto preservavam sua forma natural. Saphire e sua equipe já usaram essa abordagem antes para revelar as estruturas de proteínas chave do vírus Ebola, vírus Lassa e mais. Os pesquisadores também descobriram e caracterizaram anticorpos específicos que ajudaram a ancorar diferentes versões das proteínas virais.

Após estabilizar as estruturas do HERV-K Env, a equipe do LJI usou uma técnica de imagem de alta resolução chamada microscopia criogênica eletrônica para capturar imagens 3D do HERV-K Env em três momentos chave: na superfície da célula, atuando na infecção e quando se une a anticorpos.

Muitas glicoproteínas de envelope viral têm uma estrutura em trímero, mas o HERV-K Env é diferente de tudo o que os cientistas já tinham visto antes, incluindo trímeros de outros retrovírus. Ao contrário dos trímeros mais curtos e compactos produzidos pelo HIV e SIV, o HERV-K Env é alto e esbelto. Além disso, a dobra da proteína — o entrelaçamento de cordas e bobinas que forma a máquina funcional — é diferente de qualquer outro retrovírus.

Um novo caminho para a pesquisa clínica

O novo estudo do LJI abre a possibilidade de usar o HERV-K Env a nosso favor. Entender a estrutura do HERV-K Env e como os anticorpos o atacam pode ser útil no desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico ou novas terapias.

Por exemplo, muitos tipos de células cancerígenas — de câncer de mama a câncer de ovário — mas não células saudáveis, estão salpicadas com proteínas HERV-K Env. Isso significa que anticorpos contra HERV poderiam diferenciar células cancerígenas de células saudáveis. Como explica Sun, os cientistas poderiam desenvolver imunoterapias contra o câncer que se concentram no HERV-K Env para localizar células tumorais. “Podemos usá-lo como uma estratégia para atacar especificamente células cancerígenas,” diz Sun.

Pessoas com doenças autoimunes, como lupus ou artrite reumatoide, também expressam HERV-K Env em suas células. Alguns cientistas suspeitam que as células imunológicas dos pacientes veem essas proteínas estranhas e acham que o corpo está sob ataque. Assim como durante uma infecção viral normal, suas células B começam a produzir anticorpos contra as proteínas HERV-K Env.

“Entender como os anticorpos reconhecem essas proteínas foi desafiador porque não havia uma estrutura e poucos bons anticorpos disponíveis,” diz Saphire.

Assim, a equipe do LJI criou seu próprio painel de anticorpos para revelar como o sistema imunológico pode atacar as diferentes subunidades da molécula em todas as suas diferentes formas. Uma vez que os cientistas entendam como esses ataques de anticorpos funcionam, poderão tentar intervir e interromper a inflamação prejudicial.

Os cientistas também testaram a ideia de que seus anticorpos poderiam ser ferramentas úteis para diagnosticar várias doenças autoimunes. Eles usaram os anticorpos para tentar localizar células imunológicas em amostras de pacientes com artrite reumatoide e lupus. Quando Saphire e seus colegas marcaram esses anticorpos com uma bandeira molecular, puderam rapidamente detectar o HERV-K Env em neutrófilos, um tipo de célula imunológica que pode causar inflamação.

“Esses anticorpos marcaram a exibição aberrante do HERV em neutrófilos de pacientes com artrite reumatoide e lupus, mas não em controles saudáveis,” diz Saphire.

O interesse nos HERVs está crescendo rapidamente, e os cientistas estão descobrindo cada vez mais doenças onde o HERV-K Env aparece. “Podemos realmente escolher qualquer doença que nos interesse e seguir por esse caminho,” diz Shek.

Esses projetos podem, algum dia, avançar os cuidados clínicos — e nossa compreensão fundamental da biologia humana. Afinal, todos nós somos parte vírus. É hora de conhecermos essa parte de nós mesmos.

Autores adicionais do estudo, “Estruturas da envelope do retrovírus endógeno humano K (HERV-K) em pré e pós-fusão por cryo-EM,” foram Elise M. Wilson, Fatemeh Moadab, Kathryn M. Hastie, Roshan R. Rajamanickam, Patrick J. Penalosa, Stephanie S. Harkins, Diptiben Parekh, Chitra Hariharan, Dawid S. Zyla, Cassandra Yu, Kelly C.L. Shaffer, Victoria I. Lewis, Ruben Diaz Avalos, e Tomas Mustelin.

Este estudo recebeu apoio de uma Curebound Discovery Grant (13502-01-000-408) e pelo LJI & Kyowa Kirin, Inc. (KKNA-Kyowa Kirin North America; e uma Kirin North America Accelerator Grant [18030-01-000-408]).