Uma busca massiva por genes revela como as células cerebrais são feitas
Como as células-tronco embrionárias se tornam células cerebrais e quais genes possibilitam essa transformação? Um novo estudo publicado em 5 de janeiro na Nature Neuroscience aborda essa questão utilizando poderosas ferramentas de edição gênica. A pesquisa foi liderada pelo Prof. Sagiv Shifman do Instituto de Ciências da Vida da Universidade Hebraica de Jerusalém, em colaboração com a Prof. Binnaz Yalcin do INSERM, França. A equipe usou telas de knockout CRISPR em todo o genoma para identificar os genes que são essenciais durante as primeiras etapas do desenvolvimento cerebral.
Os pesquisadores começaram com um objetivo claro: determinar quais genes são necessários para que as células cerebrais se formem corretamente.
Usando a tecnologia de edição gênica CRISPR, eles desabilitaram individualmente quase 20.000 genes e observaram o que acontecia enquanto as células-tronco embrionárias tentavam se transformar em células cerebrais. Os experimentos foram realizados tanto em células-tronco quanto durante sua transformação em células neurais. Ao desligar genes um a um, os cientistas conseguiram identificar quais eram necessários para que o processo ocorresse normalmente.
Essa abordagem sistemática permitiu à equipe delinear as principais etapas da diferenciação neural. No total, identificaram 331 genes que são críticos para a produção de neurônios. Muitos desses genes não haviam sido associados anteriormente ao desenvolvimento inicial do cérebro. Os resultados fornecem novas informações sobre os fatores genéticos que podem contribuir para condições de neurodesenvolvimento, incluindo alterações no tamanho do cérebro, autismo e atraso no desenvolvimento.
Identificação de um Novo Gene Ligado a Transtornos Cerebrais
Entre as descobertas mais significativas estava a identificação de que um gene chamado PEDS1 é responsável por um transtorno neurodesenvolvimental previamente desconhecido.
O PEDS1 é necessário para produzir plasmalogênios, um tipo específico de fosfolipídio de membrana que é especialmente abundante na mielina, o revestimento gorduroso que isola as fibras nervosas. A tela CRISPR revelou que o PEDS1 também desempenha um papel crucial na formação das células nervosas e que a perda desse gene resulta em redução do tamanho do cérebro. Com base nessas observações, os pesquisadores propuseram que a falta de PEDS1 poderia interferir no desenvolvimento cerebral em humanos.
Essa ideia foi apoiada por testes genéticos em duas famílias não relacionadas. Em ambos os casos, crianças com sintomas desenvolvimentais severos apresentaram uma rara mutação no PEDS1. As crianças afetadas apresentaram atraso no desenvolvimento, juntamente com um cérebro menor.
Confirmando o Papel do PEDS1 na Formação Cerebral
Para determinar se a perda do PEDS1 causa diretamente esses efeitos, os pesquisadores recorreram a modelos experimentais e desativaram o gene. Esses testes confirmaram que o PEDS1 é necessário para o desenvolvimento normal do cérebro. Sem ele, as células nervosas não se formam ou migram adequadamente. Essas descobertas ajudam a explicar as características clínicas observadas nas crianças portadoras da mutação.
O Prof. Sagiv Shifman, da Faculdade de Matemática e Ciências Naturais da Universidade Hebraica, explica: “Ao acompanhar a diferenciação das células-tronco embrionárias em células neurais e interromper sistematicamente quase todos os genes do genoma, criamos um mapa dos genes essenciais para o desenvolvimento cerebral. Esse mapa pode nos ajudar a entender melhor como o cérebro se desenvolve e identificar genes relacionados a transtornos neurodesenvolvimentais que ainda não foram descobertos. A identificação do PEDS1 como uma causa genética de comprometimento no desenvolvimento em crianças e a clarificação de sua função abrem portas para um diagnóstico melhorado e aconselhamento genético para famílias, e podem eventualmente apoiar o desenvolvimento de tratamentos direcionados.”
Como a Função Gênica Forma Padrões de Herança
O estudo também revelou tendências mais amplas que podem ajudar a prever como os transtornos neurodesenvolvimentais são herdados. Genes que controlam a atividade de outros genes, incluindo aqueles envolvidos em regulação de transcrição e cromatina, estão frequentemente ligados a transtornos dominantes. Nesses casos, uma mutação em apenas uma cópia do gene pode ser suficiente para causar a doença.
Em contraste, condições ligadas a genes metabólicos, incluindo o PEDS1, são mais frequentemente recessivas. Isso significa que ambas as cópias do gene devem ser alteradas, geralmente com cada pai carregando uma cópia alterada. Reconhecer como as vias biológicas se relacionam com os padrões de herança pode ajudar pesquisadores e clínicos a identificar e priorizar genes relacionados a doenças.
Novas Dicas Sobre Autismo e Atraso no Desenvolvimento
Os pesquisadores também criaram um “mapa de essencialidade” mostrando quando genes específicos são necessários durante o desenvolvimento. Esse mapa ajudou a distinguir entre os mecanismos genéticos ligados ao autismo e aqueles ligados ao atraso no desenvolvimento.
Genes que são essenciais em muitas etapas do desenvolvimento estavam mais fortemente conectados ao atraso no desenvolvimento. Enquanto isso, genes que são especialmente importantes durante a formação das células nervosas estavam mais associados ao autismo. Essas descobertas ajudam a explicar por que diferentes disrupções genéticas podem levar a sintomas sobrepostos e apoiam a ideia de que alterações precoces no desenvolvimento cerebral podem contribuir para o autismo.
Dados Abertos para a Comunidade de Pesquisa
A pesquisa foi apoiada pela Fundação de Ciência de Israel (ISF), pelo Programa ISF-Broad Institute e pelo Programa de Pesquisa Biomédica MAVRI.
Para apoiar futuras descobertas, a equipe lançou um banco de dados online aberto que contém os resultados do estudo, permitindo que pesquisadores ao redor do mundo explorem os dados:
https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/
O Prof. Shifman acrescentou: “Essa foi uma excelente ideia da estudante de doutorado Alana Amelan, que realizou uma grande parte do estudo e também criou o site. Queríamos que nossas descobertas servissem a toda a comunidade científica, apoiando o trabalho em andamento sobre os genes que identificamos e ajudando pesquisadores a identificar genes adicionais envolvidos em transtornos neurodesenvolvimentais.”
Uma Fundação para Pesquisas Futuras sobre o Cérebro
No geral, o estudo fornece um mapa genético detalhado do desenvolvimento inicial do sistema nervoso e esclarece a base molecular de um transtorno cerebral recém-identificado.
Essas descobertas podem melhorar o diagnóstico genético para condições neurodesenvolvimentais e ajudar a orientar pesquisas futuras focadas na prevenção e tratamento.
