Um mundo oculto dentro do DNA é finalmente revelado

• Oferece uma nova perspectiva abrangente sobre como os genes interagem, se dobram e mudam de posição à medida que as células crescem, funcionam e se dividem
• Pode acelerar a descoberta de mutações genéticas causadoras de doenças e descobrir mecanismos ocultos por trás de distúrbios hereditários
• Os pesquisadores esperam que as ferramentas eventualmente revelem como erros na dobradura do genoma contribuem para câncer, distúrbios do desenvolvimento e outras doenças

Em um passo significativo para entender como a estrutura do DNA molda a biologia humana, cientistas da Universidade Northwestern, em colaboração com o Projeto 4D Nucleome, produziram os mapas mais detalhados até agora de como o genoma humano está organizado em três dimensões e como essa organização muda ao longo do tempo. A pesquisa, publicada na Nature, oferece uma nova visão de como o DNA opera dentro das células vivas.

A equipe criou esses mapas usando células-tronco embrionárias humanas e fibroblastos. Juntas, as informações oferecem uma ampla visão sobre como os genes interagem, se dobram e mudam de posição à medida que as células executam suas funções normais e se dividem, disse Feng Yue, co-autor correspondente e Professor de Medicina Molecular no departamento de bioquímica e genética molecular da Northwestern.

“Compreender como o genoma se dobra e reorganiza em três dimensões é essencial para entender como as células funcionam”, disse Yue. “Esses mapas nos dão uma visão sem precedentes de como a estrutura do genoma ajuda a regular a atividade dos genes no espaço e no tempo.”

A Estrutura do DNA Molda a Atividade Genética

O DNA dentro da célula não existe como uma fita linear e reta. Em vez disso, ele se dobra em laços e forma compartimentos distintos dentro do núcleo celular. Esses arranjos físicos ajudam a controlar quais genes são ativados ou desativados, influenciando o desenvolvimento, a identidade celular e o risco de doenças.

Para capturar essa complexidade, Yue e colaboradores de todo o mundo combinaram várias técnicas genômicas avançadas. Aplicando essas ferramentas tanto a fibroblastos quanto a células-tronco embrionárias humanas, os pesquisadores montaram um conjunto de dados unificado e altamente detalhado que captura a organização do genoma sob múltiplos ângulos.

O que os Novos Mapas do Genoma Revelam

A análise uncovered revelou várias características importantes da arquitetura do genoma:

• Mais de 140.000 laços de cromatina em cada tipo celular, juntamente com os elementos específicos que ancoram esses laços e seu papel na regulação dos genes
• Classificações detalhadas de domínios cromossômicos e suas posições dentro do núcleo
• Modelos em 3D de alta resolução de genomas inteiros a nível de célula única, mostrando como genes individuais estão dispostos em relação a genes e regiões regulatórias próximas

No conjunto, essas descobertas mostram que a estrutura do genoma pode variar de uma célula para outra. As diferenças estão intimamente ligadas a atividades celulares essenciais, como transcrição e replicação do DNA.

Avaliando Ferramentas para Estudar o Genoma 4D

Como nenhum método experimental único pode capturar completamente a organização quadridimensional do genoma, os pesquisadores também compararam as forças e limitações das tecnologias utilizadas. Por meio de rigoroso benchmarking, identificaram quais abordagens funcionam melhor para detectar laços, definir limites de domínio ou identificar mudanças sutis na posição do DNA dentro do núcleo — informações que podem orientar estudos futuros na área.

A equipe também desenvolveu ferramentas computacionais que podem prever como um genoma se dobrará com base apenas em sua sequência de DNA. Essas ferramentas possibilitam estimar como variantes genéticas — incluindo aquelas ligadas a doenças — podem alterar a estrutura 3D do genoma sem a necessidade de realizar experimentos laboratoriais complexos.

Implicações para Doenças e Risco Genético

Yue afirmou que essa capacidade poderia acelerar a identificação de mutações causadoras de doenças e descobrir mecanismos biológicos por trás de distúrbios hereditários que eram difíceis de detectar anteriormente.

“Uma vez que a maioria das variantes associadas a doenças humanas está localizada nas regiões não codificantes do genoma, é crucial entender como essas variantes influenciam a expressão genética essencial e contribuem para doenças”, afirmou Yue. “A organização do genoma em 3D fornece uma estrutura poderosa para prever quais genes provavelmente serão afetados por essas variantes patogênicas”, disse Yue.

Rumo a Novos Diagnósticos e Tratamentos

O estudo reforça uma visão crescente na genética de que apenas ler sequências de DNA não é suficiente. A forma física do genoma também desempenha um papel central. Ao vincular a dobradura do DNA, laços de cromatina, regulação genética e comportamento celular, a pesquisa aproxima os cientistas de uma compreensão mais completa de como as instruções genéticas funcionam dentro das células vivas.

Olhando para o futuro, Yue espera que essas ferramentas ajudem os pesquisadores a descobrir como erros na dobradura do genoma contribuem para câncer, distúrbios do desenvolvimento e outras doenças, potencialmente levando a novas estratégias de diagnóstico e terapias baseadas na estrutura do genoma.

“Após observar alterações no genoma 3D em diversos tipos de câncer, incluindo leucemias e tumores cerebrais, nosso próximo objetivo é explorar como essas estruturas podem ser precisamente direcionadas e moduladas usando drogas como inibidores epigenéticos,” disse Yue.