Tumores Faminos Melhoram a Eficácia do Tratamento do Câncer

As células cancerígenas interagem com esse entorno — que os cientistas chamam de microambiente tumoral — de várias maneiras, incluindo a obtenção de recursos extras necessários para alimentar seu crescimento desenfreado. Assim como um arrastão lança sua rede, as células do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) reformulam suas superfícies celulares para capturar nutrientes adicionais da substância gelatinosa entre as células chamada matriz extracelular.

Esse processo celular de escavação — conhecido como macropinocitose — afeta a área ao redor do tumor, tornando o tecido conjuntivo mais rígido e impedindo que células imunes alcancem o tumor.

Cientistas do Centro Oncológico Designado pelo NCI no Sanford Burnham Prebys publicaram descobertas em 24 de julho de 2025, na revista Cancer Cell, demonstrando que bloquear a macropinocitose transforma o microambiente tumoral, tornando-o menos fibroso e permitindo maior acesso a células imunes. Essas mudanças tornaram a imunoterapia e a quimioterapia mais eficazes no tratamento de tumores de PDAC em camundongos.

Os pesquisadores começaram a observar células no microambiente tumoral chamadas fibroblastos, que normalmente formam tecido conjuntivo e produzem muitos componentes da matriz extracelular que são capturados durante a macropinocitose. Na presença de um tumor, alguns fibroblastos adjacentes são coagidos a se tornarem fibroblastos associados ao câncer (CAF), que ajudam os tumores a crescer.

“Esses CAFs estão entre as células que cercam o tumor e apoiarão o crescimento tumoral fornecendo metabolitos e sinais de crescimento, além de ajudar de outras maneiras,” disse Yijuan Zhang, PhD, cientista pesquisador no Sanford Burnham Prebys e autor principal do estudo.

Os cientistas descobriram que bloquear a macropinocitose agravava o estresse metabólico experimentado pelos CAFs que eram privados de glutamina, um dos 20 aminoácidos usados para construir proteínas em todo o corpo. Como o PDAC depende da glutamina muito mais do que outros cânceres, os CAFs no microambiente tumoral do câncer pancreático são rotineiramente privados de glutamina. Após impedir que os CAFs pancreáticos utilizassem a mesma estratégia de apropriação que os tumores de PDAC, os cientistas observaram uma mudança para um subtipo diferente de CAF marcado pela expressão de genes que promovem a inflamação.

“A maioria dos CAFs pancreáticos são miofibroblastos que promovem a rigidez e densidade no microambiente tumoral e dificultam a chegada de células imunes e medicamentos ao tumor,” disse Cosimo Commisso, PhD, autor sênior e diretor interino e diretor adjunto do centro de câncer do instituto. “Nossos experimentos levaram a uma reprogramação de subtipos com menos miofibroblastos e mais CAFs inflamatórios, e nos perguntamos como essa mudança afetaria o microambiente tumoral como um todo.”

A equipe de pesquisa descobriu que mudanças significativas na vizinhança tumoral resultaram da prevenção da macropinocitose nos CAFs.

“Havia menos depósitos de colágeno que tornam o microambiente tumoral rígido ou fibroso, maior acesso para células T CD4+ e CD8+ infiltrarem o tumor, e expansão vascular, o que significa um alargamento dos vasos sanguíneos que pode promover a entrega de medicamentos,” disse Zhang.

Os investigadores então queriam ver como essas modificações no microambiente tumoral poderiam fazer diferença para pacientes com PDAC e outros cânceres que dependem da macropinocitose como combustível. Eles testaram os efeitos de combinar um tratamento para bloquear a macropinocitose com imunoterapia e quimioterapia.

“As células T infiltrantes são ricas em uma proteína de superfície celular chamada PD-1 que diminui a resposta imune, então combinamos um inibidor de macropinocitose chamado EIPA com um anticorpo anti-PD-1,” disse Commisso. “Descobrimos que isso suprimia significativamente a metastase tumoral e prolongava a sobrevivência dos camundongos.”

“Nossos achados foram semelhantes ao usar EIPA como pré-tratamento antes de usar a quimioterapia gemcitabina,” disse Zhang. “Além de suprimir sinergicamente o crescimento tumoral em camundongos com PDAC, também reduziu a propagação de micrometástases nos pulmões.”

Os cientistas continuarão a explorar como impedir que os tumores capturem energia para remodelar o microambiente tumoral em um que torne os tratamentos contra o câncer mais eficazes.

“Acreditamos que esta é uma estratégia muito promissora a ser perseguida para o desenvolvimento de terapias combinadas para pacientes com câncer,” disse Commisso. “Especialmente para o câncer pancreático, que é a terceira maior causa de morte por câncer, apesar de representar apenas três por cento dos casos.”

Autores adicionais incluem:

• Li Ling, Rabi Murad, Swetha Maganti, Ambroise Manceau, Hannah A. Hetrick, Madelaine Neff, Cheska Marie Galapate, Shea F. Grenier, Florent Carrette, Karen Duong-Polk, Anindya Bagchi, David A. Scott, Yoav Altman, Jennifer L. Hope e Linda M. Bradley do Sanford Burnham Prebys
• Andrew M. Lowy da Universidade da Califórnia em San Diego

O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Instituto Nacional do Câncer.