Terapia inovadora contra o câncer para de crescimento tumoral sem prejudicar células saudáveis

O potencial tratamento está agora avançando para seu primeiro ensaio clínico em humanos. Se comprovado seguro e eficaz, pode se tornar uma forma de tratar uma ampla gama de cânceres, minimizando danos às células saudáveis.

O gene RAS desempenha um papel central no controle do crescimento e divisão celular, mas mutações nesse gene ocorrem em aproximadamente uma em cada cinco formas de câncer. Quando mutado, o RAS se torna permanentemente ativo, enviando sinais continuamente que estimulam o crescimento e multiplicação das células.

Dentro da célula, o RAS está localizado na membrana e age como o sinal inicial em uma cadeia de processos de crescimento. Desligar completamente o RAS ou as enzimas que controla tem se mostrado difícil, pois essas mesmas vias são essenciais para a função celular normal. Uma das enzimas ligadas ao RAS, chamada PI3K, também ajuda a regular o açúcar no sangue através da insulina. Bloquear completamente a PI3K pode levar a efeitos colaterais, como hiperglicemia.

No estudo publicado em 9 de outubro na Science, a equipe combinou triagem química com testes biológicos para identificar compostos que impedem a interação entre RAS e PI3K, permitindo que a atividade celular normal se mantenha intacta.

Pesquisadores da Vividion Therapeutics identificaram um conjunto de pequenas moléculas que se ligam permanentemente à superfície da PI3K perto do local onde o RAS normalmente se ligaria. Usando um ensaio criado pelos pesquisadores do Crick, eles confirmaram que esses compostos bloqueavam com sucesso a interação RAS-PI3K, mas ainda permitiam que a PI3K desempenhasse suas outras funções, incluindo aquelas relacionadas à sinalização da insulina.

A equipe do Crick e seus colaboradores da Vividion então testaram um dos compostos em camundongos com tumores pulmonares mutados por RAS. O tratamento impediu o crescimento do tumor, e os pesquisadores não encontraram sinais de níveis elevados de açúcar no sangue.

Em seguida, tentaram combinar o novo composto com um ou dois medicamentos adicionais que visam enzimas dentro da mesma via. Juntas, as terapias produziram supressão tumoral mais forte e duradoura do que qualquer um dos medicamentos usados isoladamente.

Os cientistas também testaram o composto em camundongos com tumores que apresentavam mutações em outro gene associado ao câncer, o HER2, que frequentemente está hiperativo no câncer de mama e também se conecta com a PI3K. O crescimento do tumor foi novamente interrompido, embora o efeito não dependesse do RAS. Essa descoberta sugere que o novo composto pode potencialmente ajudar a interromper o crescimento de uma gama mais ampla de cânceres.

O medicamento agora ingressou no primeiro ensaio clínico em humanos para testar segurança e efeitos colaterais em pessoas com mutações tanto em RAS quanto em HER2. O ensaio também avaliará se o tratamento potencial é mais eficaz em combinação com outros medicamentos que visam o RAS.

Julian Downward, Líder do Grupo Principal do Laboratório de Biologia do Oncogene no Crick, afirmou: “Dado que o gene RAS é mutado em uma ampla variedade de cânceres, temos explorado como interromper sua interação com as vias de crescimento celular por muitos anos, mas os efeitos colaterais têm dificultado o desenvolvimento de tratamentos.”

“Nosso esforço colaborativo superou esse desafio ao direcionar especificamente a interação entre PI3K e RAS, permitindo que a PI3K permanecesse livre para se ligar a outros alvos. É emocionante ver esses ensaios clínicos começando, destacando o poder de entender a química e a biologia fundamental para alcançar algo com potencial de ajudar pessoas com câncer.”

“Essa descoberta é um ótimo exemplo de como novas abordagens de descoberta podem abrir caminhos completamente novos para enfrentar o câncer,” disse Matt Patricelli, Ph.D., Diretor Científico da Vividion. “Ao projetar moléculas que evitam a conexão entre RAS e PI3K, enquanto ainda permitem que os processos celulares saudáveis continuem, encontramos uma forma de bloquear seletivamente um sinal chave de crescimento tumoral. É incrivelmente gratificante ver essa ciência avançando agora na clínica, onde tem o potencial de fazer uma diferença real para os pacientes.”