Stanford torna os transplantes de células-tronco mais seguros sem quimioterapia

O estudo se concentrou em pacientes com anemia de Fanconi, um distúrbio genético raro que torna os transplantes tradicionais de células-tronco extremamente perigosos. Os pesquisadores acreditam que o mesmo método também pode ser utilizado para pessoas com outras doenças hereditárias que requerem transplantes.

“Conseguimos tratar esses pacientes bastante frágeis com um novo regime inovador que nos permitiu reduzir a toxicidade do protocolo de transplante de células-tronco,” disse Agnieszka Czechowicz, MD, PhD, professora assistente de pediatria e co-autora sênior do estudo. “Especificamente, conseguimos eliminar o uso de radiação e da quimioterapia genotóxica chamada busulfan, com resultados excepcionais.”

O ensaio, publicado na Nature Medicine, utilizou um anticorpo em combinação com outros medicamentos para permitir transplantes bem-sucedidos para três crianças com anemia de Fanconi. Todas as três pacientes foram acompanhadas durante dois anos e estão indo bem.

“Se não receberem um transplante a tempo, os pacientes com anemia de Fanconi eventualmente não produzirão sangue, o que pode levar à morte por hemorragias ou infecções,” explicou Rajni Agarwal, MD, professora de transplante de células-tronco pediátrico e co-autora do estudo. “O motivo da minha empolgação com este ensaio é que é uma abordagem nova para ajudar esses pacientes, que são muito vulneráveis.”

Anticorpo Substitui Radiação e Quimioterapia

Antes de um transplante de células-tronco (no qual a medula óssea doente é substituída pela de um doador saudável), os médicos precisam eliminar as células-tronco formadoras de sangue do paciente. Normalmente, isso envolve radiação ou quimioterapia. No entanto, neste estudo, os pacientes receberam anticorpos visando CD117, uma proteína encontrada nas células-tronco formadoras de sangue.

O anticorpo, conhecido como briquilimab, removeu essas células de forma segura, sem os efeitos colaterais danosos dos tratamentos tradicionais de condicionamento.

Esse novo sucesso é resultado de décadas de pesquisas da Stanford Medicine com o objetivo de tornar os transplantes de células-tronco mais seguros e amplamente disponíveis.

Czechowicz começou a estudar células-tronco formadoras de sangue em 2004 como estudante de graduação trabalhando com Irving Weissman, MD, então diretor do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa de Stanford. Seus estudos iniciais mostraram que bloquear o CD117 com anticorpos poderia eliminar células-tronco em camundongos sem o uso de radiação ou quimioterapia. Trabalhando com outros cientistas da Stanford, eles mais tarde identificaram uma versão adequada para uso clínico humano, levando a este recente ensaio.

Resolvendo o Problema da Compatibilidade do Doador

O ensaio clínico também abordou outro grande obstáculo nos transplantes de células-tronco: a escassez de doadores totalmente compatíveis. No passado, até 40% dos pacientes não conseguiam receber transplantes porque não era possível encontrar um doador compatível.

Para tornar o procedimento mais flexível, os pesquisadores modificaram a medula óssea do doador antes do transplante. Enriqueceram-na com células CD34+ (as células-tronco formadoras de sangue do doador) enquanto removiam células imunes chamadas células T alfa/beta, que podem causar uma complicação perigosa conhecida como doença do enxerto contra o hospedeiro. Este método, pioneiro de Alice Bertaina, MD, PhD, permite transplantes seguros de doadores parcialmente compatíveis, incluindo os pais.

“Estamos ampliando significativamente a quantidade de doadores para transplante de células-tronco, para que cada paciente que precise de um transplante possa recebê-lo,” disse Agarwal.

A Recuperação de uma Criança: A História de Ryder

O primeiro paciente a receber o tratamento foi Ryder Baker, um garoto de 11 anos de Seguin, Texas. Ele passou pelo transplante no Lucile Packard Children’s Hospital Stanford no início de 2022.

Hoje, Ryder está prosperando. “Ele estava tão cansado, não tinha resistência. Agora é completamente diferente,” disse sua mãe, Andrea Reiley. Ela acrescentou que a anemia de Fanconi de seu filho “não o impede como antes.”

Agora cheio de energia, Ryder recentemente concluiu a quinta série, pratica esportes e até recebeu um prêmio de “Jogador em Ascensão” da equipe de futebol da escola.

Esperança para Mais Pacientes

Os pesquisadores esperam que Ryder seja o primeiro de muitas crianças a se beneficiar. “Os transplantes de medula óssea ou células-tronco são mais comumente utilizados em cânceres sanguíneos, nos quais a medula óssea está cheia de células malignas e os pacientes não têm outras opções,” disse Czechowicz. “Mas à medida que estamos tornando esses transplantes melhores e mais seguros, podemos expandi-los para mais pacientes, incluindo aqueles com muitas doenças diferentes.”

Entendendo a Anemia de Fanconi

A anemia de Fanconi afeta a capacidade do corpo de reparar danos no DNA, interrompendo a produção de células sanguíneas vitais, como glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. As crianças com a condição frequentemente experimentam fadiga, crescimento deficiente, infecções frequentes e hematomas ou hemorragias excessivas.

Aos 12 anos, cerca de 80% das crianças desenvolvem falência progressiva da medula óssea, que pode ser fatal se não tratada. O dilema é que, embora os transplantes de células-tronco possam prevenir essa falência, a quimioterapia ou radiação preparatória usual pode causar complicações graves ou até mesmo câncer.

“Atualmente, quase todos esses pacientes desenvolvem câncer secundário até os 40 anos,” disse Czechowicz. A equipe espera que sua nova abordagem baseada em anticorpos reduza significativamente esse risco.

Resultados Promissores em Pacientes Iniciais

Todos os três participantes do ensaio tinham menos de 10 anos e apresentavam diferentes variantes genéticas da anemia de Fanconi. Cada um recebeu uma dose intravenosa do anticorpo 12 dias antes do transplante, seguida de medicação imunossupressora padrão, mas sem busulfan ou radiação.

As células-tronco doadas vieram de um dos pais e foram cuidadosamente processadas para remover células imunológicas nocivas. Dentro de duas semanas, as novas células-tronco havia se estabelecido na medula óssea dos pacientes. Nenhum experimentou rejeição do enxerto, e um mês após o transplante, as células do doador haviam substituído quase totalmente as suas.

A equipe de pesquisa inicialmente visava apenas 1% de presença celular do doador. Dois anos depois, todas as três crianças alcançaram quase 100% de quimerismo celular do doador.

“Ficamos surpresos com o quão bem funcionou,” disse Czechowicz. “Éramos otimistas quanto a chegar aqui, mas você nunca sabe quando está tentando um novo regime.”

A Vida Após o Transplante

Mesmo com o protocolo mais seguro, os transplantes continuam sendo um procedimento exigente. Ryder passou mais de um mês no hospital e experimentou fadiga temporária, náuseas e perda de cabelo.

“Foi de partir o coração vê-lo passar por essas coisas – eu preferiria passar por isso do que meu filho,” disse Reiley. “Eu sentia a dor por ele, e agora ele não precisa mais passar por isso.”

Após a recuperação, Ryder cresceu, ganhou peso e não está mais constantemente doente. “Antes, qualquer doença que ele tivesse era um grande problema, e agora realmente não preciso me preocupar mais,” disse Reiley.

Ela também diz ao filho que sua experiência como um dos primeiros pacientes ajudará outros. “Acho que ele tem muito orgulho disso,” disse ela.

Próximos Passos para a Pesquisa da Stanford

Depois de mais de 30 anos usando métodos tradicionais, Agarwal disse que está empolgada por oferecer às famílias essa nova opção menos tóxica. “Quando eu aconselho as famílias, os olhos delas começam a brilhar ao pensarem: ‘Ok, podemos evitar a toxicidade da radiação e da quimioterapia’,” disse ela.

A equipe da Stanford agora está liderando um ensaio clínico de fase 2 com mais crianças com anemia de Fanconi. Eles também planejam explorar se a abordagem com anticorpos poderia ajudar pacientes com outros distúrbios raros de falência da medula óssea, como a anemia de Diamond-Blackfan.

Embora a maioria dos pacientes com câncer ainda precise de alguma quimioterapia ou radiação para eliminar células cancerígenas, os pesquisadores também estão estudando se o anticorpo pode beneficiar pacientes idosos com câncer que não podem tolerar o condicionamento tradicional.

“Essa população geralmente está em desvantagem,” disse Agarwal. “Isso pode nos proporcionar uma maneira de tratá-los com menos intensidade, tornando possível um transplante.”

A equipe também está desenvolvendo tratamentos à base de anticorpos de próxima geração para aprimorar ainda mais os resultados em anemia de Fanconi e doenças similares.

Colaboração e Apoio

Além de Czechowicz, Agarwal e Bertaina, o co-autor sênior Matthew Porteus, MD, PhD, e pesquisadores da Universidade da Califórnia, San Francisco; Kaiser Permanente Bernard J. Tyson School of Medicine; St. Jude Children’s Research Hospital; Memorial Sloan Kettering Cancer Center; e Jasper Therapeutics Inc. contribuíram para o estudo.

A pesquisa foi financiada por doadores anônimos, pelo Instituto da Califórnia de Medicina Regenerativa e pela Fanconi Cancer Foundation. A Jasper Therapeutics forneceu o anticorpo briquilimab, e o Programa de Ensaios Clínicos da Stanford apoiou a implementação do estudo.