Proteínas de mini llama mostram promessas no tratamento do Alzheimer
Os nanobodies, que são proteínas muito pequenas encontradas em espécies camelídeas, como camelos, lhamas e alpacas, podem oferecer uma nova e poderosa abordagem para o tratamento de distúrbios cerebrais, como esquizofrenia e Alzheimer. Um novo estudo publicado em 5 de novembro na revista Trends in Pharmacological Sciences da Cell Press explica como seu tamanho reduzido permite que eles alcancem e tratem células cerebrais de maneira mais eficaz em camundongos, causando menos efeitos colaterais. Os pesquisadores também descrevem o que deve ser feito antes que esses tratamentos possam ser testados com segurança em humanos.
“Os nanobodies camelídeos abrem uma nova era de terapias biológicas para distúrbios cerebrais e revolucionam nossa forma de pensar sobre terapias,” diz Philippe Rondard, coautor correspondente do Centro Nacional de Pesquisa Científica (CNRS) em Montpellier, França. “Acreditamos que eles podem formar uma nova classe de medicamentos entre os anticorpos convencionais e as pequenas moléculas.”
Como os Nanobodies Foram Descobertos
Os nanobodies foram identificados pela primeira vez no início da década de 1990 por cientistas belgas que investigavam os sistemas imunológicos dos camelídeos. Eles descobriram que, além dos anticorpos padrão compostos de duas cadeias pesadas e duas leves, os camelídeos também produzem uma versão mais simples composta apenas de cadeias pesadas. O pequeno e ativo fragmento desses anticorpos — agora conhecido como nanobodies — tem aproximadamente um décimo do tamanho dos anticorpos típicos. Essas moléculas únicas não foram observadas em outros mamíferos, embora existam em alguns peixes cartilaginosos.
Os medicamentos à base de anticorpos são amplamente utilizados para tratar condições como câncer e doenças autoimunes, mas têm mostrado sucesso limitado no tratamento de distúrbios cerebrais. Mesmo as poucas terapias com anticorpos que oferecem algum benefício, como certos tratamentos para Alzheimer, frequentemente estão associadas a efeitos colaterais indesejados.
De acordo com os pesquisadores, a estrutura compacta dos nanobodies lhes confere uma vantagem distinta. Seu tamanho reduzido lhes permite atravessar a barreira hematoencefálica e agir sobre alvos de forma mais eficiente, o que pode levar a melhores resultados com menos reações adversas. Em estudos anteriores, os nanobodies demonstraram restaurar o comportamento normal em modelos de camundongos com esquizofrenia e outros distúrbios neurológicos.
Como os Nanobodies Agem no Cérebro
“Essas são pequenas proteínas altamente solúveis que podem entrar no cérebro de forma passiva,” explica Pierre-André Lafon, coautor correspondente também do CNRS. “Por outro lado, os medicamentos de pequenas moléculas projetados para atravessar a barreira hematoencefálica são hidrofóbicos por natureza, o que limita sua biodisponibilidade, aumenta o risco de ligação fora do alvo e está associado a efeitos colaterais.”
Além de suas propriedades biológicas únicas, os nanobodies são mais simples de produzir e purificar do que os anticorpos tradicionais. Eles também podem ser projetados e refinados com precisão para direcionar moléculas específicas no cérebro.
Antes que os medicamentos baseados em nanobodies possam ser testados em ensaios clínicos em humanos, várias etapas importantes devem ser concluídas. A equipe de pesquisa observa que estudos de toxicologia e avaliações de segurança a longo prazo são essenciais. Eles também precisam entender os efeitos da administração crônica e determinar quanto tempo os nanobodies permanecem ativos no cérebro (um passo crucial para desenvolver estratégias de dosagem precisas).
“Quanto aos nanobodies em si, também é necessário avaliar sua estabilidade, confirmar sua correta conformação e garantir a ausência de agregação,” diz Rondard. “Será necessário obter nanobodies de grau clínico e formulações estáveis que mantenham a atividade durante o armazenamento e transporte a longo prazo.”
Rumo a Aplicações Clínicas
“Nosso laboratório já começou a estudar esses diferentes parâmetros para alguns nanobodies que penetram no cérebro e recentemente mostrou que as condições de tratamento são compatíveis com tratamento crônico,” acrescenta Lafon.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Centro Nacional de Pesquisa Científica (CNRS), pelo Instituto Nacional de Saúde e Pesquisa Médica (INSERM), pela Universidade de Montpellier, pela Agência Francesa de Pesquisa Nacional (ANR-20-CE18-0011; ANR-22-CE18-0003; ANR-25-CE18-0434), pela Fundação para a Pesquisa Médica (FRM EQU202303016470 e FRM PMT202407019488), LabEX MAbImprove (ANR-10-LABX-5301), Prova de Conceito da Região Occitânia e pela Agência de Transferência de Tecnologia SaTT AxLR Occitânia.
