O interruptor oculto que faz as células cancerígenas se autodestroem
Pesquisadores da Universidade Duke demonstraram que bloquear uma enzima envolvida na regulação do ferro não apenas elimina células de câncer de mieloma múltiplo, mas também aumenta a eficácia das terapias existentes contra a doença.
A pesquisa foi publicada em 12 de setembro na revista Blood.
O mieloma múltiplo (MM) é um câncer incurável das células plasmáticas, um tipo de glóbulo branco que normalmente produz anticorpos para combater infecções. As células de MM se acumulam na medula óssea, prejudicando a produção de células sanguíneas saudáveis e produzindo grandes quantidades de anticorpos anormais. Esse acúmulo pode enfraquecer o sistema imunológico, danificar os rins e outros órgãos, e causar doenças ósseas dolorosas. O MM representa cerca de 10% de todos os diagnósticos de câncer no sangue, e embora existam tratamentos direcionados para controlar a doença, os casos de recaída de sintomas e mieloma múltiplo resistente a medicamentos estão aumentando.
Embora não esteja claro o que causa o mieloma múltiplo, pesquisadores observaram que o MM está frequentemente associado à supressão da ferroptose, um processo natural de morte celular associado ao acúmulo excessivo de ferro. A ferroptose causa danos oxidativos aos lipídios na membrana celular, levando à ruptura da célula. No entanto, quando esse processo é suprimido, a morte celular não ocorre.
“As células cancerígenas vivem como se não houvesse amanhã”, disse Mikhail Nikiforov, professor de patologia e engenharia biomédica na Duke. “Elas acumulam ferro em níveis que normalmente seriam tóxicos e destruiriam as células, mas isso não foi o que observamos. Em vez disso, essas células cancerígenas se adaptaram para resistir ao tipo de morte celular desencadeada pelo excesso de ferro, e os mecanismos por trás dessa supressão eram amplamente desconhecidos.”
No entanto, Nikiforov e uma equipe de colaboradores da Duke finalmente responderam a essa questão de longa data, identificando a quinase STK17B como uma enzima chave responsável pela supressão da ferroptose em células de MM. Normalmente envolvida na morte celular e na ativação de células T, a pesquisa observou que a STK17B também era crítica para manter o equilíbrio do ferro na célula, regulando proteínas pró e anti-ferroptóticas.
“Níveis elevados de STK17B estão associados a uma sobrevida geral pobre em pacientes com MM”, afirmou Nikiforov. “A expressão da STK17B também é especialmente pronunciada em casos de recaída da doença, sublinhando seu papel na resistência à terapia.”
Usando um composto desenvolvido por Timothy Willson, Professor Distinto em Descoberta de Medicamentos em Ciência Aberta na UNC Eshelman School of Pharmacy, a equipe foi capaz de inibir o controle da STK17B sobre o acúmulo de ferro na célula, reativando a ferroptose. Eles também observaram que a inibição da STK17B tornava as células cancerígenas mais sensíveis às terapias convencionais para MM.
Como uma prova de conceito, a equipe de Nikiforov administrou uma versão oral do inibidor em modelos de camundongos com MM. Eles observaram que o composto induziu a ferroptose ao aumentar a captação de ferro pelas células cancerígenas e reduziu significativamente o crescimento tumoral nos modelos de camundongos.
“Essas descobertas estabelecem que a STK17B é uma salvaguarda crítica que protege as células de MM das consequências tóxicas de sua independência de ferro”, disse Nikiforov. “Inibir essa quinase apresenta grande promessa como estratégia terapêutica.”
Além dos planos para explorar como melhorar a formulação, a equipe também arquivou uma patente provisória baseada em suas descobertas, com o objetivo de eventualmente comercializar a terapia. Eles também esperam estudar como a fórmula poderia ser usada para regular a resistência a medicamentos em outros cânceres.
“Muitos outros tipos de células cancerígenas também são resistentes à ferroptose”, disse Nikiforov. “Estamos curiosos para ver como este inibidor poderia melhorar as terapias para outros tumores além do mieloma múltiplo.”
Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health, pelas concessões do National Cancer Institute NCI R01CA264984 (M.A.N), NCI R21CA267275 e 17R21CA280499 (Y. K.), NHLBI R01HL168492 (E.A.L.), NCI P30CA014236 (Duke Cancer Institute), e apoio da Fundação Paula e Rodger Riney (L.H.B.). O Structural Genomics Consortium (SGC) é uma entidade de caridade registrada (nº: 1097737) que recebe fundos da Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Genentech, Genome Canada, através do Ontario Genomics Institute [OGI-196], EU/EFPIA/OICR/McGill/KTH/Diamond Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking [EUbOPEN grant 875510], Janssen, Merck KGaA (também conhecida como EMD no Canadá e nos EUA), Pfizer e Takeda. O financiamento para este projeto foi fornecido em parte pela concessão NIH Illuminating the Druggable Genome 1U24DK116204-01.
