Neurônios Sobrecarregados se Esgotam e Alimentam a Doença de Parkinson

Os pesquisadores já sabiam há tempo que um subconjunto particular de neurônios morre à medida que a doença de Parkinson avança, mas não sabiam o motivo. O novo trabalho, publicado na revista científica eLife, mostra que, em camundongos, a ativação crônica desses neurônios pode causar diretamente sua morte. Os cientistas hipotetizam que, na doença de Parkinson, a superativação dos neurônios pode ser desencadeada por uma combinação de fatores genéticos, toxinas ambientais e a necessidade de compensar por outros neurônios que foram perdidos.

“Uma questão abrangente no campo da pesquisa sobre Parkinson tem sido por que as células mais vulneráveis à doença morrem,” diz o investigador do Gladstone, Ken Nakamura, MD, PhD, que liderou o estudo. “Responder a essa pergunta pode nos ajudar a entender por que a doença ocorre e apontar novas maneiras de tratá-la.”

Muita Agitação

Mais de 8 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com a doença de Parkinson, uma doença cerebral degenerativa que causa tremores, movimentos lentos, músculos rígidos e problemas para caminhar e se equilibrar.

Os cientistas sabem que um conjunto de neurônios que produzem dopamina e apoiam os movimentos voluntários morrem em pessoas com Parkinson. Muitas evidências também sugerem que a atividade dessas células aumenta com a doença, tanto antes quanto depois do início da degeneração. Mas se essa mudança na atividade pode causar diretamente a morte celular é pouco compreendido.

No novo estudo, Nakamura e seus colegas abordaram essa questão introduzindo um receptor especificamente em neurônios dopaminérgicos em camundongos que permitiu aumentar a atividade das células tratando os animais com um medicamento, clozapin-N-óxido (CNO). De forma única, os cientistas adicionaram CNO à água potável dos animais, levando à ativação crônica dos neurônios.

“Em trabalhos anteriores, nós e outros ativamos transitoriamente essas células com injeções de CNO ou por outros meios, mas isso levou apenas a explosões curtas de ativação,” diz Katerina Rademacher, uma estudante de pós-graduação no laboratório de Nakamura e primeira autora do estudo. “Ao fornecer CNO através da água potável, obtemos uma ativação relativamente contínua das células, e achamos que isso é importante para modelar o que acontece em pessoas com a doença de Parkinson.”

Após alguns dias de superativação dos neurônios dopaminérgicos, o ciclo típico de atividades diurnas e noturnas dos animais foi interrompido. Após uma semana, os pesquisadores conseguiram detectar a degeneração das longas projeções (chamadas axônios) que se estendiam de alguns neurônios dopaminérgicos. Em um mês, os neurônios começaram a morrer.

Importante, as mudanças afetaram principalmente um subconjunto de neurônios dopaminérgicos – aqueles encontrados na região do cérebro conhecida como substância negra, responsável pelo controle do movimento – enquanto poupavam neurônios dopaminérgicos em regiões do cérebro responsáveis pela motivação e emoções. Este é o mesmo padrão de degeneração celular observado em pessoas com a doença de Parkinson.

Uma Conexão com a Doença Humana

Para obter insights sobre por que a superativação leva à degeneração neuronal, os pesquisadores estudaram as mudanças moleculares que ocorreram nos neurônios dopaminérgicos antes e após a superativação. Eles mostraram que a superativação dos neurônios levou a mudanças nos níveis de cálcio e na expressão de genes relacionados ao metabolismo da dopamina.

“Em resposta à ativação crônica, pensamos que os neurônios podem tentar evitar dopamina excessiva – que pode ser tóxica – diminuindo a quantidade de dopamina que produzem,” explica Rademacher. “Com o tempo, os neurônios morrem, levando a níveis insuficientes de dopamina nas áreas cerebrais que suportam o movimento.”

Quando os pesquisadores mediram os níveis de genes em amostras de cérebro de pacientes com Parkinson em estágio inicial, encontraram mudanças semelhantes; genes relacionados ao metabolismo da dopamina, à regulação do cálcio e às respostas saudáveis ao estresse estavam diminuídos.

A pesquisa não revelou por que a atividade dos neurônios dopaminérgicos pode aumentar com a doença de Parkinson, mas Nakamura hipotetiza que pode haver múltiplas causas, incluindo fatores genéticos e ambientais. A superatividade também pode fazer parte de um ciclo vicioso iniciado cedo na doença. À medida que os neurônios dopaminérgicos ficam superativados, eles gradualmente diminuem a produção de dopamina, o que agrava os problemas de movimento. Neurônios remanescentes trabalham ainda mais para compensar, levando eventualmente à exaustão e morte celular.

“Se esse for o caso, isso levanta a excitante possibilidade de que ajustar os padrões de atividade de neurônios vulneráveis com medicamentos ou estimulação cerebral profunda poderia ajudar a protegê-los e desacelerar a progressão da doença,” diz Nakamura.