Imported Article – 2026-01-25 15:45:27
O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é o tipo mais comum e o mais letal de câncer pancreático. A maioria das estratégias de tratamento se concentra em bloquear um gene cancerígeno frequentemente mutado conhecido como KRAS. Embora essa abordagem possa funcionar em alguns casos, muitos tumores de ADP eventualmente conseguem evitar essas terapias. Os pesquisadores acreditam que combinar tratamentos que visam alvos moleculares adicionais pode ajudar os médicos a superar essa resistência.
Em 2023, pesquisadores do laboratório do Professor Adrian Krainer, do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), identificaram uma proteína chamada SRSF1 como um gatilho precoce para a formação de tumores de ADP. Ao examinar mais profundamente os dados desse estudo, uma nova equipe liderada pelo ex-aluno de pós-graduação do CSHL, Alexander Kral, descobriu que a SRSF1 não atua sozinha. Em vez disso, ela opera como parte de um sistema molecular de três partes que impulsiona o câncer a se tornar mais agressivo.
“Nossa teoria era que algumas das mudanças causadas pelos níveis elevados de SRSF1 estavam desempenhando um papel no crescimento acelerado do tumor que estávamos observando,” explica Kral. “Focamos em uma molécula que acreditávamos ser um importante motor disso, chamada Aurora quinase A (AURKA). Descobrimos que ela faz parte de um circuito regulatório complexo que inclui, além da AURKA e da SRSF1, outro oncogene chave chamado MYC.”
Como Funciona um Circuito Auto-Reforçador do Câncer
Dentro desse sistema, a SRSF1 controla a AURKA alterando como suas instruções genéticas são processadas por meio de um mecanismo conhecido como splicing alternativo. Isso leva a níveis mais altos de AURKA, que, por sua vez, ajuda a estabilizar e proteger a proteína MYC. A MYC, por sua vez, aumenta a produção de SRSF1, reiniciando todo o processo e permitindo que o ciclo promotor do câncer continue.
“Partes desse circuito já eram conhecidas anteriormente, mas não tínhamos a imagem completa até agora,” diz Krainer. “Assim que descobrimos que o splicing alternativo da AURKA estava envolvido, pudemos começar a investigar maneiras de interrompê-lo.”
Colapsando o Circuito com um Único Alvo
Para interferir nesse processo, a equipe criou um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para alterar como a AURKA é splicada. ASOs são pequenas moléculas sintéticas com as quais o laboratório Krainer tem ampla experiência no desenvolvimento. O grupo já criou o Spinraza, o primeiro tratamento aprovado pelo FDA para a atrofia muscular espinhal.
Com base em suas descobertas anteriores, os pesquisadores esperavam que o novo ASO bloqueasse o splicing da AURKA. No entanto, em células de câncer pancreático, o efeito foi muito mais dramático. O tratamento fez com que todo o circuito impulsionador do câncer se desfizesse. As células tumorais perderam viabilidade e ativaram a apoptose, uma forma de morte celular programada.
“É como matar três pássaros com uma pedra só,” explica Krainer. “SRSF1, AURKA e MYC são todos oncogenes que contribuem para a progressão do ADP. Ao simplesmente direcionar o splicing da AURKA com nosso ASO, vemos a perda dessas outras duas moléculas também.”
Olhando para Futuros Tratamentos contra o Câncer
O laboratório Krainer continua a aprimorar o ASO, embora qualquer uso potencial em pacientes ainda esteja longe de se tornar uma realidade. Krainer enfatiza que grandes avanços médicos muitas vezes começam com esse tipo de pesquisa fundamental. O Spinraza seguiu um caminho semelhante antes de salvar milhares de vidas. Com mais refinamentos, esse trabalho poderia um dia contribuir para um novo tratamento eficaz para o câncer pancreático.
