Imported Article – 2025-12-19 20:02:15

potencial e poderia ajudar no desenvolvimento de medicamentos mais seguros e eficazes tanto para a saúde materna quanto para o câncer cerebral.

Nos últimos 70 anos, a hidralazina tem sido uma ferramenta indispensável na medicina – uma defesa de primeira linha contra a hipertensão arterial potencialmente fatal, especialmente durante a gravidez. No entanto, apesar de seu papel essencial, um mistério fundamental persistiu: ninguém sabia seu “mecanismo de ação” – essencialmente como funciona em nível molecular, o que permite um tratamento mais eficaz, seguro e o que pode tratar.

“A hidralazina é um dos primeiros vasodilatadores jamais desenvolvidos, e ainda é um tratamento de primeira linha para a pré-eclâmpsia – um distúrbio hipertensivo que representa de 5 a 15% das mortes maternas em todo o mundo”, diz Kyosuke Shishikura, médico e cientista da Universidade da Pensilvânia. “Ela surgiu de uma era de descoberta de medicamentos ‘pré-alvo’, quando os pesquisadores confiavam no que observavam em pacientes primeiro e somente depois tentavam explicar a biologia por trás disso.”

Agora, Shishikura, sua orientadora de pós-doutorado na Penn, Megan Matthews, e colaboradores resolveram esse enigma de longa data.

Em um artigo publicado na Science Advances, eles descobriram o método de ação da hidralazina e, ao fazê-lo, revelaram uma ligação biológica inesperada entre distúrbios hipertensivos e câncer cerebral. As descobertas destacam como tratamentos estabelecidos há muito tempo podem revelar novos potenciais terapêuticos e ajudar no desenvolvimento de medicamentos mais seguros e eficazes para a saúde materna e para o câncer cerebral.

“A pré-eclâmpsia afetou gerações de mulheres em minha própria família e continua a impactar desproporcionalmente mães negras nos Estados Unidos”, diz Matthews. “Entender como a hidralazina funciona em nível molecular oferece um caminho para tratamentos mais seguros e seletivos para a hipertensão relacionada à gravidez – potencialmente melhorando os resultados para pacientes que estão em maior risco.”

A hidralazina bloqueia uma enzima sensora de oxigênio

A equipe descobriu que a hidralazina bloqueia uma enzima sensora de oxigênio chamada 2-aminoetiletanol dioxygenase (ADO) – um interruptor molecular que informa aos vasos sanguíneos quando se contrair.

“ADO é como um sino de alarme que toca no momento em que o oxigênio começa a cair”, diz Matthews. “A maioria dos sistemas no corpo leva tempo; eles precisam copiar DNA, fazer RNA e construir novas proteínas. O ADO ignora tudo isso. Ele ativa um interruptor bioquímico em segundos.”

A hidralazina age ligando-se e bloqueando o ADO, o que significa que efetivamente “silencia” esse alarme de oxigênio. Uma vez silenciosa, as proteínas de sinalização que normalmente degrada – chamadas de reguladores de sinalização de proteínas G (RGS) – permanecem estáveis.

O acúmulo de proteínas RGS, diz Shishikura, informa os vasos sanguíneos para parar de se contrair, efetivamente ignorando o sinal de “afrouxar”. Isso reduz os níveis de cálcio intracelular, que ele chama de “regulador mestre da tensão vascular”. À medida que os níveis de cálcio caem, os músculos lisos nas paredes dos vasos sanguíneos relaxam, causando vasodilatação e uma queda na pressão arterial.

Da pré-eclâmpsia ao câncer cerebral: um alvo comum

Antes deste estudo, pesquisadores e clínicos do câncer começaram a suspeitar que o ADO era importante no glioblastoma, onde os tumores muitas vezes têm que sobreviver em áreas de muito baixa oxigênio, explica Shishikura. Níveis elevados de ADO e seus produtos metabólicos foram associados a uma doença mais agressiva, sugerindo que inibir essa enzima poderia ser uma estratégia poderosa, mas ninguém tinha um bom inibidor para testar essa ideia.

Para ver se a hidralazina era uma candidata, Shishikura trabalhou em estreita colaboração com bioquímicos estruturais da Universidade do Texas, que usaram cristalografia de raios X, uma técnica de imagem de alta resolução, para visualizar a hidralazina ligada ao centro metálico do ADO, e com neurocientistas da Universidade da Florida, que testaram os efeitos do fármaco em células de câncer cerebral.

Eles descobriram que a via ADO que regula a contração vascular também ajuda as células tumorais a sobreviverem em ambientes com baixa oxigenação. Ao contrário da quimioterapia, que visa matar todas as células diretamente, a hidralazina interrompeu esse ciclo de sensibilidade ao oxigênio, desencadeando a “senescência” celular, ou um estado dormente e não-dividido nas células do glioblastoma, efetivamente pausando o crescimento sem desencadear mais inflamação ou resistência.

Desbloqueando o potencial para outros tratamentos que salvam vidas

Suas descobertas destacam como tratamentos de longa data podem revelar novos potenciais terapêuticos e ajudar no desenvolvimento de medicamentos mais seguros e eficazes tanto para a saúde materna quanto para o câncer cerebral.

Eles afirmam que o próximo passo é avançar na química, construindo novos inibidores de ADO que sejam mais específicos para os tecidos e melhores em atravessar, ou explorando pontos fracos na, barreira hematoencefálica, de modo que atinjam o tecido tumoral com força enquanto preservam o resto do corpo.

Matthews também está trabalhando para continuar a desenvolver a próxima geração de soluções médicas ao revelar a mecânica de tratamentos clinicamente testados e bem conhecidos.

“É raro que um antigo medicamento cardiovascular acabe nos ensinando algo novo sobre o cérebro”, diz Matthews, “mas é exatamente isso que esperamos encontrar mais – ligações incomuns que podem trazer novas soluções.”

Megan L. Matthews é professora assistente no Departamento de Química da Escola de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia.

Kyosuke Shishikura é pesquisador de pós-doutorado no grupo de Matthews na Penn Arts & Sciences.

Outros autores incluem Eric W. Barr, Zev A. Binder, Kelly Hicks e Donald M. O’Rourke da Universidade da Pensilvânia; Ren-Ming Hu e Xie Wang da Academia Chinesa de Ciências; Snehil R. Chilkamari do Instituto de Tecnologia da Georgia; Jiasong Li da Universidade Agrícola de Nanjing; Katelyn A. Bustin e William H. Parsons do Oberlin College; J. Martin Bollinger Jr. da Universidade Estadual da Pensilvânia; Mahaa Ayub da Universidade Thomas Jefferson; Yiming Chen e Kirill A. Martemyanov da Universidade da Florida; Thomas P. Keeley da Universidade de Oxford; e Zongtao Lin da Universidade de Washington em St. Louis.

Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIDA 1DP1DA051620, DA036596 e NCI R37CA285434); pela Fundação Nacional de Ciência (CHE-2204225); pela Sociedade Americana de Câncer (129784-IRG-16-188-38-IRG); pela Bolsa de Iniciativa do Charles E. Kaufman; pelo Fundo de Pesquisa Universitária; pela Fundação Astellas para Pesquisa em Desordens Metabólicas; e pelo Fundo Herbert e Diane Bischoff.