Este suplemento hepático comum pode aumentar o sucesso do tratamento contra o câncer
A imunoterapia é um tratamento contra o câncer que utiliza as defesas imunológicas do próprio corpo para atacar os tumores. Ela tem mostrado um sucesso notável contra cânceres de pulmão, rim e bexiga, mas não teve o mesmo desempenho em relação ao câncer de fígado. Essa lacuna é preocupante, uma vez que os casos de câncer de fígado quase triplicaram nas últimas quatro décadas.
Para investigar por que o câncer de fígado responde mal à imunoterapia, cientistas do Instituto Salk examinaram como o sistema imunológico interage com o fígado. Utilizando modelos murinos e amostras tumorais humanas, descobriram que certos ácidos biliares — moléculas produzidas pelo fígado para auxiliar na digestão — podem interferir nas células imunológicas que combatem o câncer, conhecidas como células T.
A equipe identificou vários ácidos biliares associados ao enfraquecimento da função das células T e ao crescimento mais rápido dos tumores. Ao bloquear a produção desses ácidos, conseguiram retardar ou interromper a progressão dos tumores. Um ácido biliar, chamado ácido ursodesoxicólico (UDCA), teve o efeito oposto, aumentando a atividade das células T no fígado. Quando os pesquisadores aumentaram os níveis de UDCA por meio de suplementos dietéticos, os tumores hepáticos em camundongos diminuíram. Como os suplementos de UDCA já são aprovados para outras doenças hepáticas, os cientistas acreditam que poderiam potencialmente tornar a imunoterapia mais eficaz para pacientes com câncer de fígado.
O estudo, publicado na revista Science, esclarece por que as células imunológicas se comportam de maneira diferente dependendo da localização do tumor e identifica novos alvos moleculares para fortalecer as terapias contra o câncer de fígado.
“Como as propriedades e processos específicos dos órgãos influenciam a resposta imunológica?” pergunta a professora Susan Kaech, autora sênior do estudo e diretora do Centro NOMIS de Imunobiologia e Patogênese Microbiana do Salk. “Os fígados têm um ambiente particularmente único, mas não entendíamos bem como isso afetava as células imunológicas e cancerígenas. Ao investigar essas características específicas do fígado, identificamos várias maneiras potenciais de regular os ácidos biliares, melhorar o desempenho das células T e aprimorar os resultados para os pacientes.”
O fígado gera mais de 100 tipos de ácidos biliares, que viajam pelo intestino para ajudar na digestão de gorduras. Para combater o câncer de fígado, as células T precisam funcionar efetivamente dentro desse ambiente quimicamente rico. Estudos anteriores associaram altos níveis de ácidos biliares a problemas de saúde e à progressão do câncer, mas os pesquisadores não haviam distinguido anteriormente os efeitos dos ácidos biliares individuais.
“Considerando como o desempenho das células T varia entre diferentes órgãos, tecidos e tumores, estamos em uma posição privilegiada para buscar maneiras de otimizar o tratamento do câncer,” diz Siva Karthik Varanasi, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kaech e atual professor assistente na Escola de Medicina Chan da Universidade de Massachusetts. “Ao adotar essa abordagem única, conseguimos observar que os ácidos biliares no fígado influenciam enormemente a capacidade das células T de desempenharem seu papel, e, portanto, podem ser um alvo terapêutico útil.”
Para entender melhor esses efeitos, a equipe do Salk analisou inicialmente biópsias de câncer de fígado humano para identificar quais ácidos biliares estavam presentes. Encontraram níveis elevados de ácidos biliares conjugados e testaram se esses compostos contribuíam para o crescimento do tumor. Quando removeram uma proteína chamada BAAT, que produz ácidos biliares conjugados, a carga tumoral em camundongos caiu significativamente. Isso sugere que ajustar a atividade da BAAT em humanos poderia melhorar sua resposta à imunoterapia.
Em seguida, os pesquisadores examinaram 20 ácidos biliares distintos para determinar como cada um afetava as células T. A maioria dos ácidos biliares primários mostrou pouca influência, exceto por um, chamado TCDCA, que induziu estresse oxidativo — um desequilíbrio molecular prejudicial. Os ácidos biliares secundários tiveram efeitos muito mais fortes. Um, chamado LCA, prejudicou a função das células T ao causar estresse no retículo endoplasmático, enquanto outro, UDCA, aumentou o desempenho das células T e atraiu mais células imunológicas para o fígado. Aumentar os níveis de UDCA por meio de suplementação reduziu efetivamente o crescimento tumoral em camundongos, apontando para uma estratégia promissora para melhorar a imunoterapia no câncer de fígado.
Juntos, esses resultados sugerem que diminuir a BAAT e aumentar o UDCA poderiam ajudar a controlar o crescimento do tumor hepático e fortalecer a resposta do sistema imunológico ao tratamento.
“Estamos já muito à frente quando se trata de traduzir nossas descobertas para a clínica, porque a suplementação de UDCA já é usada para tratar doenças hepáticas e poderia facilmente ser testada em câncer de fígado a seguir,” diz Kaech, que também ocupa a cadeira NOMIS no Salk. “Estamos muito animados para explorar o papel do microbioma intestinal em tudo isso, uma vez que os ácidos biliares são uma parte importante desse quadro — como podemos manipular as bactérias ‘boas’ e ‘ruins’ no microbioma para regular melhor os níveis de ácidos biliares? Como o microbioma muda durante o câncer de fígado? Poderiam os probióticos ser uma abordagem terapêutica?”
Além de explorar manipulações dietéticas e do microbioma que poderiam ajudar no câncer de fígado, a equipe está interessada em saber se outras condições poderiam ser tratadas visando a BAAT. Já acreditam que doenças hepáticas crônicas e obesidade poderiam se beneficiar da mesma redução de ácidos biliares conjugados.
Outros autores incluem Dan Chen, Melissa Johnson, Kathryn Lande, Michael LaPorta, Filipe Hoffmann, Thomas Mann, Eduardo Casillas, Kailash Mangalhara, Varsha Mathew, Ming Sun, Yagmur Farsakoglu, Timothy Chen, Bianca Parisi, Shaunak Deota, H. Kay Chung, Satchidananda Panda, April Williams e Gerald Shadel do Salk; Jin Lee, Yingluo Liu, Cayla Miller e Gen-Sheng Feng da UC San Diego; Souradipta Ganguly e Debanjan Dhar da UC San Diego e do Instituto de Descoberta Médica Sanford Burnham Prebys; Marcos Teneche, Aaron Havas e Peter Adams do Instituto de Descoberta Médica Sanford Burnham Prebys; Isaac Jensen e Donna Farber da Universidade de Columbia; Andrea Schietinger do Centro de Câncer Memorial Sloan Kettering, da Escola de Graduados Weill Cornell de Ciências Médicas e do Instituto Parker para Imunoterapia do Câncer; e Mark Sundrud do Dartmouth College.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NCI CCSG: P30 014195, S10-OD023689, P30 AG068635, P30 CA014195, P01 AG073084, R01 CA240909-04, R21 AI151562, F31CA278581, CCSG Grant P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063), Fundação Waitt, Trust Charitable Helmsley, Fundação Chapman, Instituto de Pesquisa do Câncer, Centro Nacional de Câncer, Fundação NOMIS, Bolsa Salkexcellerators, Bolsa Damon Runyon, Cátedra Geisel Endowed de Ciência Biomédica, Instituto de Pesquisa Translacional Clínica Altman (KL2TR001444), Centro de Pesquisa em Doenças Digestivas de San Diego, e Centro de Câncer de Dartmouth.
