Desvendando os centros de poder ocultos do câncer e aprendendo a eliminá-los

O estudo, publicado na Nature Communications, revela que o RNA, tipicamente conhecido por transmitir mensagens genéticas, pode ser sequestrado para construir “hubs de gotículas” similares a líquidos dentro do núcleo celular. Esses agregados funcionam como centros de comando que ativam genes relacionados ao crescimento. A equipe não apenas observou esse fenômeno, mas também desenvolveu um interruptor molecular que pode dissolver esses hubs sob demanda, efetivamente cortando o mecanismo de crescimento do câncer em sua essência.

RNA se torna o construtor do câncer

Os pesquisadores concentraram-se em um raro câncer renal chamado carcinoma renal por translocação (tRCC), que afeta principalmente crianças e jovens adultos e atualmente carece de tratamentos eficazes. Esse câncer resulta de oncofusão de TFE3 – genes híbridos anormais criados quando cromossomos se rompem e se fundem incorretamente.

Ainda não se sabia completamente como essas proteínas de fusão tornavam o tRCC tão agressivo. A equipe do Texas A&M descobriu que as fusões recrutam o RNA para servir como uma estrutura de apoio. Em vez de apenas carregar mensagens, as moléculas de RNA se assembleiam em condensados semelhantes a gotículas que agrupam moléculas vitais. Esses agregados atuam como hubs transcricionais, ativando genes que promovem o crescimento do tumor.

“O RNA em si não é apenas um mensageiro passivo, mas um participante ativo que ajuda a construir esses condensados,” disse Yun Huang, PhD, professor do Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology e autor sênior.

A equipe também identificou uma proteína ligadora de RNA chamada PSPC1, que estabiliza esses agregados e os torna ainda mais eficazes em impulsionar a formação do tumor.

Mapeando a maquinaria oculta do câncer

Para descobrir como esse processo funciona, os pesquisadores usaram um conjunto de ferramentas de biologia molecular de ponta:

• Edição gênica CRISPR para “marcar” proteínas de fusão em células cancerosas derivadas de pacientes, permitindo rastrear exatamente onde essas proteínas vão.
• SLAM-seq, um método de sequenciamento de próxima geração que mede RNA recém-produzido, mostrando quais genes estão ativados ou desativados à medida que as gotículas se formam.
• CUT&Tag e RIP-seq para mapear onde as proteínas de fusão se ligam ao DNA e RNA, revelando seus alvos precisos.
• Proteômica para catalogar as proteínas puxadas para os agregados – apontando a PSPC1 como um parceiro chave.

Ao sobrepor essas técnicas, os pesquisadores construíram a imagem mais clara até agora de como as oncofusões de TFE3 sequestram o RNA para construir os hubs de crescimento do câncer.

Dissolvendo os hubs que impulsionam os tumores

A descoberta por si só não foi suficiente. A equipe queria saber: Se as gotículas são o motor do câncer, podemos desligá-las?

Para testar isso, eles engenharam uma ferramenta quimogenética baseada em nanobodies – essencialmente um interruptor molecular projetado. Veja como funciona:

• Um nanobody (um fragmento de anticorpo em miniatura) é fundido com uma proteína dissolvedora.
• O nanobody se liga às proteínas de fusão que impulsionam o câncer.
• Quando ativado por um gatilho químico, o dissolvedor derrete as gotículas, quebrando os hubs.

O resultado? O crescimento do tumor teve uma queda acentuada em células cancerosas cultivadas em laboratório e em modelos de camundongos.

“Isso é empolgante porque o tRCC hoje tem muito poucas opções de tratamento eficaz,” disse Yubin Zhou, MD, PhD, professor e diretor do Centro para Pesquisa Translacional sobre Câncer. “Almejar a formação de condensados nos dá uma nova estratégia para atacar o câncer, uma que os medicamentos tradicionais não abordaram. Isso abre a porta para terapias muito mais precisas e potencialmente menos tóxicas.”

Além do câncer renal: um novo modelo terapêutico

Para a equipe de pesquisa, a parte mais poderosa do estudo não foi apenas observar o RNA construir esses hubs, mas ver que eles podiam ser desmontados.

“Ao mapear como essas proteínas de fusão interagem com o RNA e outros parceiros celulares, estamos não apenas explicando por que esse câncer é tão agressivo, mas também revelando pontos fracos que podem ser explorados terapeuticamente,” disse Lei Guo, PhD, professor assistente de pesquisa no Instituto de Biociências e Tecnologia.

Como muitos cânceres pediátricos também são impulsionados por proteínas de fusão, as implicações se estendem muito além do tRCC. Uma ferramenta que pode dissolver esses condensados poderia representar uma estratégia geral para cortar o motor do câncer na fonte.

Por que isso é importante

O tRCC representa quase 30% dos cânceres renais em crianças e adolescentes, no entanto, as opções de tratamento permanecem escassas e os resultados costumam ser ruins. Este avanço fornece tanto uma explicação de como o câncer organiza sua maquinaria molecular quanto uma potencial forma de desmontá-la.

“Esta pesquisa destaca o poder da ciência fundamental para gerar nova esperança para jovens pacientes enfrentando doenças devastadoras,” acrescentou Huang.

Assim como cortar a energia de um hub de coworking interrompe toda a atividade, dissolver os “hubs de gotículas” do câncer pode parar sua capacidade de crescer. Ao revelar como o RNA constrói essas estruturas – e ao encontrar uma maneira de desmontá-las – os pesquisadores do Texas A&M Health abriram um caminho promissor para tratar um dos cânceres pediátricos mais desafiadores.