Descobriram os centros de poder ocultos do câncer e aprenderam a derretê-los

O estudo deles, publicado na Nature Communications, revela que o RNA, tipicamente conhecido por transmitir mensagens genéticas, pode ser sequestrado para construir “centros de gotículas” líquidos dentro do núcleo celular. Essas gotículas atuam como centros de comando que ativam genes relacionados ao crescimento. A equipe não apenas observou esse fenômeno, mas também desenvolveu um interruptor molecular que pode dissolver esses centros sob demanda, efetivamente cortando o mecanismo de crescimento do câncer em sua raiz.

O RNA se torna o construtor do câncer

Os pesquisadores se concentraram em um câncer renal raro chamado carcinoma renal de células translocadas (tRCC), que afeta principalmente crianças e jovens adultos e atualmente carece de tratamentos eficazes. Esse câncer resulta de oncofusões TFE3 — genes híbridos anormais criados quando cromossomos se quebram e se fundem incorretamente.

Até agora, os cientistas não compreendiam completamente como essas proteínas de fusão tornavam o tRCC tão agressivo. A equipe do Texas A&M descobriu que as fusões recrutam RNA para funcionar como uma estrutura de suporte. Em vez de apenas transportar mensagens, as moléculas de RNA se agrupam em condensados semelhantes a gotículas que aglomeram moléculas vitais. Essas gotículas, então, atuam como centros de transcrição, ativando genes que promovem o crescimento tumoral.

“O RNA em si não é apenas um mensageiro passivo, mas um participante ativo que ajuda a construir esses condensados,” disse Yun Huang, PhD, professor do Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology e autor sênior.

A equipe também identificou uma proteína que se liga ao RNA chamada PSPC1, que estabiliza essas gotículas, tornando-as ainda mais eficazes para impulsionar a formação do tumor.

Desvendando a maquinaria oculta do câncer

Para descobrir como esse processo funciona, os pesquisadores utilizaram uma série de ferramentas de biologia molecular de ponta:

• Edição gênica CRISPR para “marcar” proteínas de fusão em células cancerígenas derivadas de pacientes, permitindo que rastreassem exatamente onde essas proteínas vão.
• SLAM-seq, um método de sequenciamento de próxima geração que mede o RNA recém-produzido, mostrando quais genes estão ligados ou desligados à medida que as gotículas se formam.
• CUT&Tag e RIP-seq para mapear onde as proteínas de fusão se ligam ao DNA e RNA, revelando seus alvos precisos.
• Proteômica para catalogar as proteínas puxadas para as gotículas — apontando PSPC1 como um parceiro-chave.

Ao sobrepor essas técnicas, os pesquisadores construíram a imagem mais clara até agora de como as oncofusões TFE3 sequestram o RNA para construir os centros de crescimento do câncer.

Dissolvendo os centros que impulsionam os tumores

A descoberta sozinha não era suficiente. A equipe queria saber: se as gotículas são o motor do câncer, podemos desligá-las?

Para testar isso, eles projetaram uma ferramenta quimogenética baseada em nanobody — essencialmente um interruptor molecular de design. Veja como funciona:

• Um nanobody (um fragmento de anticorpo em miniatura) é fundido com uma proteína dissolvente.
• O nanobody se liga às proteínas de fusão que dirigem o câncer.
• Quando ativado por um gatilho químico, o dissolvente derrete as gotículas, quebrando os centros.

O resultado? O crescimento do tumor foi interrompido tanto em células cancerígenas cultivadas em laboratório quanto em modelos de mouse.

“Isso é empolgante porque o tRCC tem muito poucas opções de tratamento eficazes hoje,” disse Yubin Zhou, MD, PhD, professor e diretor do Center for Translational Cancer Research. “Atacar a formação de condensados nos dá uma nova perspectiva para combater o câncer, uma que os medicamentos tradicionais não abordaram. Isso abre a porta para terapias muito mais precisas e potencialmente menos tóxicas.”

Além do câncer renal: um novo modelo terapêutico

Para a equipe de pesquisa, a parte mais poderosa do estudo não foi apenas observar o RNA construir esses centros, mas ver que eles poderiam ser desmontados.

“Ao mapear como essas proteínas de fusão interagem com RNA e outros parceiros celulares, não estamos apenas explicando por que esse câncer é tão agressivo, mas também revelando pontos fracos que podem ser terapeuticamente explorados,” disse Lei Guo, PhD, professor assistente de pesquisa no Institute of Biosciences and Technology.

Como muitos cânceres pediátricos também são impulsionados por proteínas de fusão, as implicações se estendem muito além do tRCC. Uma ferramenta que pode dissolver esses condensados poderia representar uma estratégia geral para cortar as fontes de energia do câncer na raiz.

Por que isso é importante

O tRCC representa quase 30% dos cânceres renais em crianças e adolescentes, e as opções de tratamento continuam escassas, com os resultados frequentemente sendo ruins. Essa descoberta fornece tanto uma explicação para como o câncer organiza sua maquinaria molecular quanto um potencial caminho para desmontá-la.

“Esta pesquisa destaca o poder da ciência fundamental para gerar nova esperança para pacientes jovens enfrentando doenças devastadoras,” acrescentou Huang.

Assim como cortar a energia de um hub de coworking interrompe toda a atividade, dissolver os “centros de gotículas” do câncer poderia parar sua capacidade de crescer. Ao revelar como o RNA constrói essas estruturas — e ao encontrar uma maneira de desmontá-las — os pesquisadores do Texas A&M Health abriram um caminho promissor para tratar um dos cânceres pediátricos mais desafiadores.