CRISPR reativa gene ancestral que previne gota e fígado gorduroso
A gota é uma das doenças humanas documentadas mais antigas. Ela se desenvolve quando cristais afiados se formam dentro das articulações, desencadeando intensa inchaço e dor, e é considerada um tipo de artrite. Pesquisadores da Universidade Estadual da Geórgia acreditam ter descoberto uma maneira surpreendentemente antiga de tratá-la.
Um estudo publicado na Scientific Reports descreve como cientistas usaram ferramentas de edição genética CRISPR para restaurar um gene que desapareceu da linhagem humana há milhões de anos. Reintroduzir esse gene reduziu o ácido úrico, a substância responsável pela gota e por vários outros problemas de saúde.
O componente há muito perdido é a uricase, uma enzima que a maioria dos outros animais ainda possui.
A uricase quebra o ácido úrico, um produto residual que se forma rotineiramente no sangue. Quando os níveis de ácido úrico aumentam demais, ele pode se cristalizar nas articulações e nos rins, causando gota, doenças renais e uma série de condições relacionadas.
Por que os humanos perderam a uricase
Os humanos e outros primatas perderam o gene da uricase aproximadamente entre 20 a 29 milhões de anos no passado. Alguns especialistas argumentam que essa mudança pode ter oferecido uma vantagem na época. De acordo com pesquisas citadas em Seminars in Nephrology, cientistas como o Dr. Richard Johnson, da Universidade do Colorado, sugeriram que o aumento do ácido úrico ajudou os primatas primitivos a converter açúcares de frutas em gordura, proporcionando um impulso de sobrevivência durante períodos difíceis.
No entanto, hoje essa adaptação antiga contribui para uma variedade de problemas metabólicos modernos. Esse é o desafio que o professor de biologia da Universidade Estadual da Geórgia, Eric Gaucher, e sua equipe se propuseram a testar.
“Sem a uricase, os humanos ficam vulneráveis”, disse Gaucher, coautor do estudo. “Queríamos ver o que aconteceria se reativássemos o gene quebrado.”
Reintroduzindo um Gene Antigo com CRISPR
Trabalhando com a pesquisadora de pós-doutorado Lais de Lima Balico, Gaucher usou o CRISPR-Cas9, frequentemente chamado de tesoura molecular, para inserir uma versão reconstruída do antigo gene da uricase em células hepáticas humanas. Isso permitiu que a equipe observasse como a enzima funcionava em um ambiente biológico moderno.
Os resultados os surpreenderam. Os níveis de ácido úrico caíram drasticamente e as células do fígado não acumularam gordura quando expostas à frutose. Como os experimentos em células individuais nem sempre podem prever o que ocorrerá em sistemas mais complexos, os pesquisadores avançaram para um modelo mais sofisticado.
Eles testaram o gene em esferoides hepáticos 3D, que são pequenas estruturas cultivadas em laboratório que se assemelham mais à função real do órgão. O gene da uricase reintroduzido novamente reduziu o ácido úrico. A enzima também se moveu para os peroxissomos, os compartimentos celulares onde a uricase opera naturalmente, sugerindo que a terapia poderia se comportar de maneira segura e apropriada em organismos vivos.
“Ao reativar a uricase em células hepáticas humanas, conseguimos reduzir o ácido úrico e impedir que as células convertessem excesso de frutose em triglicerídeos — as gorduras que se acumulam no fígado”, disse Gaucher.
O Impacto Mais Amplo do Alto Ácido Úrico
As descobertas se estendem muito além da gota. O alto ácido úrico, conhecido como hiperuricemia, está associado a muitos distúrbios de saúde modernos. Pesquisas destacadas na revista Hypertension relacionaram o aumento do ácido úrico à hipertensão e às doenças cardiovasculares, e os riscos foram comparados aos do colesterol alto.
Essas preocupações são refletidas nas estatísticas dos pacientes. Entre um quarto e metade das pessoas com pressão alta também apresentam ácido úrico alto, e em casos recém-diagnosticados de hipertensão, essa sobreposição sobe para 90%, de acordo com o estudo.
“A hiperuricemia é uma condição perigosa”, afirmou Gaucher. “Ao reduzir o ácido úrico, poderíamos potencialmente prevenir várias doenças de uma só vez.”
Rumo a Terapias Futuras
Os tratamentos atuais para a gota não são eficazes para todos, e alguns indivíduos apresentam reações adversas a medicamentos baseados em uricase existentes. Um método CRISPR que restaura a uricase diretamente nas células hepáticas pode evitar esses problemas.
“Nosso enfoque de edição genômica poderia permitir que os pacientes vivessem livres da gota e potencialmente prevenissem a doença hepática gordurosa”, disse Gaucher.
Os estudos em animais são o próximo passo, seguidos de testes em humanos se os primeiros resultados se mantiverem. Os métodos de entrega potenciais incluem injeções diretas, devolvendo células hepáticas modificadas aos pacientes ou utilizando nanopartículas lipídicas (a mesma tecnologia empregada em algumas vacinas contra a COVID-19).
Se a estratégia se mostrar segura, Gaucher acredita que isso poderia transformar a maneira como a gota e distúrbios metabólicos relacionados são tratados. No entanto, vários desafios ainda precisam ser abordados.
“A edição genômica ainda enfrenta preocupações substanciais de segurança”, disse. “Uma vez que essas questões sejam resolvidas, a sociedade se deparará com discussões éticas polêmicas sobre quem deve ou não ter acesso.”
