Cientistas tornaram a edição gênica muito mais poderosa
Algumas doenças hereditárias, incluindo fibrose cística, hemofilia e doença de Tay Sachs, envolvem múltiplas mutações genéticas dentro do DNA de uma pessoa. Mesmo duas pessoas com a mesma condição podem ter conjuntos diferentes de mutações. Devido a essa complexidade, criar terapias gênicas que funcionem amplamente para todos os pacientes com um determinado transtorno tem sido extremamente difícil.
Uma Nova e Mais Eficiente Inovação em Edição Genética
Cientistas da Universidade do Texas em Austin desenvolveram uma abordagem de edição genética mais precisa e eficiente que pode corrigir várias mutações causadoras de doenças de uma só vez em células de mamíferos. A técnica também reparou com sucesso mutações ligadas à escoliose em embriões de zebrafish.
Essa nova abordagem é impulsionada por retrons, elementos genéticos encontrados originalmente em bactérias que os ajudam a se defender contra infecções virais. Os pesquisadores agora usaram retrons pela primeira vez para corrigir uma mutação relacionada a doenças em vertebrados, oferecendo uma nova esperança para o desenvolvimento de novas terapias gênicas para transtornos humanos.
“Muitos dos métodos de edição genética existentes estão restritos a uma ou duas mutações, o que deixa muitas pessoas para trás,” disse Jesse Buffington, um estudante de pós-graduação na UT e coautor de um novo artigo na Nature Biotechnology. “Minha esperança, e o que me motiva, é desenvolver uma tecnologia de edição genética que seja muito mais inclusiva para pessoas que possam ter mutações causadoras de doenças mais únicas, e que o uso de retrons possa expandir esse impacto para uma população de pacientes muito mais ampla.”
Buffington liderou a pesquisa ao lado de Ilya Finkelstein, professor de biociências moleculares na UT, com o apoio da Retronix Bio e da Welch Foundation.
Substituindo DNA Defeituoso por Sequências Saudáveis
O sistema baseado em retron pode trocar longas seções de DNA defeituoso por saudáveis. Isso significa que um único “pacote” de retron pode potencialmente corrigir várias mutações na mesma região do DNA, em vez de atingir apenas um defeito específico de cada vez.
“Queremos democratizar a terapia gênica criando ferramentas prontas que possam curar um grande grupo de pacientes de uma só vez,” disse Finkelstein. “Isso deve torná-la mais viável financeiramente para desenvolvimento e muito mais simples do ponto de vista regulatório, pois você só precisa de uma aprovação do FDA.”
Embora os retrons tenham sido usados anteriormente em células de mamíferos, tentativas anteriores foram altamente ineficientes, corrigindo apenas cerca de 1,5% das células-alvo. O método da equipe da UT Austin melhorou dramaticamente essa eficiência, inserindo com sucesso DNA saudável em cerca de 30% das células-alvo. Os pesquisadores acreditam que podem aumentar ainda mais esse número à medida que a técnica evolui.
Outra vantagem importante é que o sistema de retron pode ser entregue nas células na forma de RNA encerrado em uma nanopartícula lipídica. Essas nanopartículas são projetadas especificamente para superar os problemas de entrega enfrentados por muitos sistemas tradicionais de edição genética.
Aplicando a Técnica à Fibrose Cística
A equipe de pesquisa está agora adaptando sua abordagem para tratar a fibrose cística (FC), uma doença ameaçadora à vida causada por mutações no gene CFTR. Essas mutações levam ao acúmulo de muco grosso nos pulmões, resultando em infecções crônicas e danos pulmonares a longo prazo.
A UT Austin recentemente recebeu uma doação da Emily’s Entourage, uma organização sem fins lucrativos dedicada a encontrar tratamentos para os aproximadamente 10% das pessoas com FC que não se beneficiam das terapias atuais. Os pesquisadores estão começando a trabalhar na substituição de regiões defeituosas do gene CFTR em modelos de laboratório que imitam os sintomas da FC e, posteriormente, em células das vias aéreas derivadas de pacientes.
“As tecnologias tradicionais de edição genética funcionam melhor com mutações únicas e são caras para otimizar, então as terapias gênicas tendem a focar nas mutações mais comuns,” disse Buffington. “Mas existem mais de mil mutações que podem causar FC. Não é financeiramente viável para empresas desenvolverem uma terapia gênica para, por exemplo, três pessoas. Com nossa abordagem baseada em retron, podemos cortar uma região defeituosa inteira e substituí-la por uma saudável, o que pode impactar uma parte muito maior da população com FC.”
Uma doação separada da Fundação de Fibrose Cística apoiará trabalhos semelhantes visando a região do gene CFTR que inclui as mutações causadoras de FC mais comuns.
Juntamente com Buffington e Finkelstein, a equipe de pesquisa inclui Hung-Che Kuo, Kuang Hu, You-Chiun Chang, Kamyab Javanmardi, Brittney Voigt, Yi-Ru Li, Mary E. Little, Sravan K. Devanathan, Blerta Xhemalçe e Ryan S. Gray. Seu trabalho representa um passo importante em direção a terapias gênicas que são mais adaptáveis, eficientes e inclusivas para pacientes que enfrentam doenças genéticas complexas.
