Cientistas reparam danos renais em camundongos, esperanças para humanos em seguida
Um grave dano à função renal a curto prazo, conhecido como lesão renal aguda (LRA), pode ser fatal e também aumentar a probabilidade de desenvolver doença renal crônica permanente. A LRA pode ocorrer após estressores importantes, como sepse ou cirurgia cardíaca, e mais da metade de todos os pacientes em unidade de terapia intensiva a experienciam. Atualmente, não existem medicamentos aprovados para tratar essa condição.
Pesquisadores da University of Utah Health (U of U Health) descobriram que moléculas lipídicas chamadas ceramidas iniciam a LRA ao danificar as mitocôndrias que fornecem energia às células renais. Ao usar um candidato a medicamento de backup projetado para alterar a forma como as ceramidas são processadas, a equipe protegeu a estrutura mitocondrial e preveniu a lesão renal em camundongos.
“Invertemos completamente a patologia da lesão renal aguda ao inativar as ceramidas,” diz Scott Summers, PhD, professor distinto e chefe do Departamento de Nutrição e Fisiologia Integrativa da University of Utah College of Health e autor sênior do estudo. “Ficamos estupefatos – não só a função renal permaneceu normal, como as mitocôndrias estavam intactas,” afirma Summers. “Foi verdadeiramente notável.”
Os resultados foram publicados na Cell Metabolism.
Picadas de ceramida podem servir como um aviso precoce
Estudos anteriores do laboratório de Summers mostraram que ceramidas podem prejudicar órgãos como o coração e o fígado. Quando os pesquisadores mediram as ceramidas em modelos de LRA, encontraram uma forte conexão: os níveis aumentaram drasticamente após a lesão tanto em camundongos quanto em amostras de urina humana.
“Os níveis de ceramida estão muito elevados na lesão renal,” diz Rebekah Nicholson, PhD, primeira autora do trabalho, que completou a pesquisa como estudante de doutorado em nutrição e fisiologia integrativa na U of U Health e agora é pesquisadora de pós-doutorado no Arc Institute. “Eles aumentam rapidamente após danos aos rins, e eles sobem em relação à gravidade da lesão. Quanto pior for a lesão renal, maiores serão os níveis de ceramida.”
Essas descobertas indicam que ceramidas urinárias poderiam atuar como um biomarcador precoce para a LRA, proporcionando aos clínicos uma ferramenta para identificar pacientes vulneráveis, incluindo aqueles que se preparam para cirurgias cardíacas, antes que os sintomas comecem. “Se os pacientes estão se submetendo a um procedimento que sabemos que os coloca em alto risco de LRA, podemos prever melhor se eles de fato terão um,” diz Nicholson.
Alterar a produção de ceramida protege a função renal
A equipe quase eliminou a lesão renal em um modelo de camundongo ao modificar o programa genético que controla a produção de ceramida. Essa mudança produziu “super camundongos” que não desenvolveram LRA mesmo sob condições que normalmente causariam danos severos.
Os pesquisadores então testaram um candidato a medicamento redutor de ceramida criado pela Centaurus Therapeutics, uma empresa cofundada por Summers. Camundongos tratados antecipadamente evitaram lesão renal, mantiveram função renal normal, permaneceram ativos e apresentaram rins que pareciam praticamente normais sob o microscópio. Nicholson observa que seu modelo coloca extremo estresse nos rins, tornando “realmente notável que os camundongos foram protegidos da lesão.”
“Esses camundongos estavam incríveis,” complementa Summers.
A equipe descobriu que as ceramidas prejudicam as mitocôndrias, as partes da célula responsáveis pela produção de energia. As mitocôndrias danificadas nas células renais tornam-se distorcidas e funcionam mal. Ajustar a produção de ceramida, seja geneticamente ou com o medicamento, manteve as mitocôndrias intactas e funcionando mesmo sob pressão.
Potencial para terapias futuras que visam a saúde mitocondrial
Summers explica que o composto usado neste estudo é intimamente relacionado, mas não idêntico, ao medicamento redutor de ceramida que já entrou em testes clínicos em humanos. Ele enfatiza que os resultados em camundongos não necessariamente preveem os resultados em humanos e que mais pesquisas são necessárias para confirmar a segurança.
“Estamos empolgados com o quão protetor esse composto de backup foi, mas ainda está em fase pré-clínica,” diz Summers. “Precisamos ser cautelosos e fazer nossa devida diligência para garantir que essa abordagem seja realmente segura antes de avançarmos para os pacientes.”
Apesar disso, os pesquisadores estão encorajados com os achados. Se os resultados se estenderem às pessoas, o medicamento poderia potencialmente ser administrado antecipadamente a indivíduos que enfrentam alto risco de LRA, incluindo pacientes submetidos a cirurgias cardíacas, onde cerca de um quarto apresenta a condição.
Uma vez que o medicamento parece funcionar ao manter a saúde mitocondrial, a equipe acredita que a abordagem pode ter relevância para outros distúrbios associados à disfunção mitocondrial.
“Problemas mitocondriais aparecem em muitas doenças – insuficiência cardíaca, diabetes, doença hepática gordurosa,” diz Summers. “Portanto, se conseguirmos realmente restaurar a saúde mitocondrial, as implicações podem ser enormes.”
Os resultados estão publicados na Cell Metabolism como “Remodelamento Terapêutico da Estrutura de Ceramida Prevê Lesão Renal.”
Financiamento e divulgações
Este trabalho foi apoiado por uma concessão de Instrumento Compartilhado do NCRR, pelo Projeto de Medicina de Precisão Renal e por várias instituições do Instituto Nacional da Saúde, incluindo o Instituto Nacional do Câncer (P30CA042014, CA272529), o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (DK115824, DK116888, DK116450, DK130296, DK108833, DK112826, 1F31DK134088 e 5T32DK091317), e o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (3R35GM131854 e 3R35GM131854-04S1). Suporte adicional veio da Fundação Juvenil de Pesquisa sobre Diabetes (JDRF 3-SRA-2019-768-A-B e JDRF 3-SRA-2019-768-A-B para WLH), do Programa de Enriquecimento da Diversidade de Pós-Doutorado da Fundação Burroughs Wellcome (1058616), da Associação Americana de Diabetes, da Associação Americana do Coração, da Fundação Margolis e do Centro de Pesquisa em Diabetes e Metabolismo da Universidade de Utah. Os autores afirmam que o conteúdo é de sua responsabilidade e não reflete necessariamente as opiniões do Instituto Nacional da Saúde.
Scott Summers e Jeremy Blitzer são cofundadores e acionistas da Centaurus Therapeutics. Liping Wang também é acionista. DN e Blitzer são listados como inventores das Patentes dos EUA 1177684, 11597715 e 11135207 licenciadas para a Centaurus Therapeutics, Inc.
