Cientistas desvendam o mistério do fracasso da imunoterapia contra o câncer
Em um estudo inovador que está sendo considerado um marco, cientistas do Centro de Câncer Compreensivo da Ohio State University – Arthur G. James Cancer Hospital e Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James) relatam descobertas importantes sobre os mecanismos subjacentes à resposta do sistema imunológico ao estresse causado por proteínas mal dobradas, inaugurando uma nova abordagem para o tratamento de imunoterapia do câncer que foca no ciclo de produção de proteínas.
Para este estudo, os pesquisadores do OSUCCC – James buscaram responder a uma pergunta antiga: por que as células T, que são cruciais para combater infecções e reconhecer o câncer, às vezes se tornam “exauridas” e perdem sua eficácia?
Neste abrangente estudo pré-clínico, os pesquisadores revelaram uma vulnerabilidade oculta nas células T exauridas: elas são sobrecarregadas por proteínas mal dobradas que ativam uma via de estresse previamente não reconhecida, agora chamada de TexPSR (resposta ao estresse proteotóxico na exaustão das células T).
Diferente das respostas ao estresse comuns que diminuem a produção de proteínas para ajudar as células a recuperarem o equilíbrio, a TexPSR impulsiona a síntese de proteínas a um nível excessivo. O resultado é um acúmulo incessante de proteínas mal dobradas, grânulos de estresse e agregados tóxicos, semelhantes às placas amiloides encontradas na doença de Alzheimer. Esse excesso envenena as células T, prejudicando sua capacidade de atacar tumores.
Nature Reviews Immunology, uma revista de destaque na área, descreveu esse fenômeno como um “choque proteotóxico.” Notavelmente, quando os pesquisadores bloquearam os principais motores da TexPSR em modelos pré-clínicos, as células T exauridas recuperaram sua função e a imunoterapia contra o câncer se tornou significativamente mais eficaz.
“A exaustão das células T é o maior obstáculo para a imunoterapia do câncer. Os resultados do nosso estudo apresentam uma resposta surpreendente e empolgante para esse problema fundamental e podem ser críticos para melhorar futuros avanços científicos no campo das terapias medicamentosas contra o câncer projetadas para explorar o sistema imunológico,” disse Zihai Li, MD, PhD, autor sênior do estudo e diretor fundador do Pelotonia Institute for Immuno-oncology (PIIO) no OSUCCC – James.
Li, que também atua como Diretor Adjunto de Pesquisa Translacional no OSUCCC – James e ocupa a Cátedra Memorial Klotz em Pesquisa do Câncer, estuda a ligação entre o dobramento de proteínas e a imunidade há mais de três décadas. Ele enfatizou: “Pesquisadores de todo o mundo estão enfrentando a exaustão das células T ao estudarem genética, epigenética, metabolismo e outros fatores, mas o papel do controle de qualidade das proteínas foi amplamente negligenciado — até agora.”
A equipe de pesquisadores do câncer da Ohio State também descobriu que altos níveis de TexPSR em células T de pacientes com câncer estavam ligados a respostas clínicas ruins à imunoterapia. Isso sugere que direcionar TexPSR pode ser uma nova maneira de aprimorar o tratamento do câncer nas clínicas.
“Quando as células T se tornam exauridas, elas continuam criando armas moleculares, mas então destroem as armas antes que possam cumprir sua função,” disse Yi Wang, primeiro autor e estudante de doutorado no laboratório de Li.
As descobertas da equipe revelam que esse ciclo autoperpetuante de estresse proteico é um motor central da exaustão das células T, desativando, em última instância, a função dessas células imunológicas. Notavelmente, o mecanismo foi validado em diversos modelos pré-clínicos e clínicos de câncer — incluindo câncer de pulmão, bexiga, fígado e leucemia — ressaltando sua ampla relevância entre diferentes tipos de câncer.
Li e colegas relatam suas descobertas na última edição da Nature.
