Cientistas descobrem uma pequena molécula que pode transformar a perda de peso

Cientistas do Instituto Salk estão em busca de uma nova estratégia de tratamento em microproteínas, uma classe de moléculas pouco estudada encontrada em todo o corpo que desempenha papéis em saúde e doença. Em um novo estudo, os pesquisadores examinaram milhares de genes de células adiposas utilizando edição gênica CRISPR para encontrar dezenas de genes que provavelmente codificam microproteínas — uma das quais foi confirmada — que regulam a proliferação ou acúmulo de lipídios nas células adiposas.

Os achados, publicados na Proceedings of the National Academy of Sciences em 7 de agosto de 2025, identificam novas microproteínas que podem servir como alvos terapêuticos para o tratamento da obesidade e outros distúrbios metabólicos. O estudo também demonstra o valor do rastreamento CRISPR na descoberta futura de microproteínas.

“O rastreamento CRISPR é extremamente eficaz para encontrar fatores importantes na obesidade e no metabolismo que podem se tornar alvos terapêuticos,” diz o autor sênior Alan Saghatelian, professor e titular da Cátedra Dr. Frederik Paulsen no Salk. “Essas novas tecnologias de triagem estão nos permitindo revelar um novo nível de regulação biológica impulsionado por microproteínas. Quanto mais investigamos, mais microproteínas associadas a doenças encontramos, e mais potenciais alvos temos para o desenvolvimento de novos medicamentos.”

Tratamentos atuais para obesidade e distúrbios metabólicos

Quando nosso consumo de energia excede nosso gasto energético, as células adiposas podem crescer tanto em tamanho quanto em número. As células adiposas armazenam o excesso de energia na forma de moléculas lipídicas chamadas lipídios. No entanto, enquanto algum armazenamento excessivo é gerenciável, o acúmulo excessivo pode fazer com que depósitos de gordura se acumulem pelo corpo — levando à inflamação generalizada e disfunção dos órgãos.

Muitos fatores regulam esse complexo sistema de armazenamento de energia. O problema é que precisamos encontrar todos eles e filtrar os fatores que podem se tornar bons candidatos terapêuticos.

Essa tem sido uma questão de longa data para os cientistas do Salk. De fato, o Professor Ronald Evans está trabalhando nisso há décadas. Evans é um especialista em PPAR gama, um regulador chave do desenvolvimento das células adiposas e um alvo potente para o tratamento do diabetes. Vários medicamentos foram desenvolvidos para direcionar o PPAR gama no tratamento da obesidade, mas resultaram em efeitos colaterais como ganho de peso e perda óssea. Um tratamento ideal baseado em PPAR gama ainda não foi lançado no mercado.

Quando os medicamentos PPAR gama falharam, os medicamentos GLP-1 surgiram. O GLP-1 é um peptídeo pequeno o suficiente para ser considerado uma microproteína, e ele atua como um regulador do açúcar no sangue e do apetite. Mas, assim como o PPAR gama, os medicamentos GLP-1 também têm suas vulnerabilidades, como perda de massa muscular e náuseas. No entanto, a popularidade dos medicamentos GLP-1 demonstra um futuro promissor para drogas de microproteínas no tratamento da obesidade.

A equipe de Saghatelian está agora procurando o próximo tratamento com microproteínas utilizando novas ferramentas genéticas que trazem as microproteínas para fora da “escuridão”. Durante muitos anos, longas porções do genoma foram consideradas “lixo” e, portanto, deixadas inexploradas. Mas os avanços tecnológicos recentes permitiram que os cientistas olhassem essas seções obscuras e encontrassem um mundo oculto de microproteínas — aumentando assim as bibliotecas de proteínas em 10 a 30 por cento.

Em particular, a equipe do Salk está utilizando uma triagem inovadora CRISPR para examinar o “escuro” em busca de possíveis microproteínas. Essa abordagem está permitindo a descoberta simultânea de milhares de potenciais microproteínas envolvidas no armazenamento lipídico e na biologia das células adiposas, acelerando a busca pelo próximo medicamento PPAR gama ou GLP-1.

Como a triagem CRISPR acelera a busca por microproteínas

As triagens CRISPR funcionam cortando genes de interesse em células e observando se a célula sobrevive ou morre sem eles. A partir desses resultados, os cientistas podem determinar a importância e a função de genes específicos. Nesse caso, a equipe do Salk estava interessada em genes que podem codificar microproteínas envolvidas na diferenciação ou proliferação das células adiposas.

“Queríamos saber se havia algo que estávamos perdendo em todos esses anos de pesquisa sobre os processos metabólicos do corpo,” diz o autor principal Victor Pai, um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Saghatelian. “E o CRISPR nos permite identificar genes interessantes e funcionais que afetam especificamente o acúmulo lipídico e o desenvolvimento das células adiposas.”

Esta pesquisa mais recente complementa um estudo anterior do laboratório de Saghatelian. O estudo anterior identificou milhares de potenciais microproteínas analisando cadeias de RNA que codificam microproteínas derivadas de tecidos adiposos de camundongos. Essas cadeias de RNA codificadoras de microproteínas foram arquivadas para aguardar investigação sobre suas funções.

O novo estudo primeiro expandiu essa coleção para incluir microproteínas adicionais identificadas a partir de um modelo de células pré-adiposas. Notavelmente, esse novo modelo captura o processo de diferenciação da célula pré-adiposa para uma célula adiposa completamente madura. Em seguida, os pesquisadores rastrearam o modelo celular com CRISPR para determinar quantas dessas potenciais microproteínas estavam envolvidas na diferenciação ou proliferação da célula adiposa.

“Não somos os primeiros a rastrear microproteínas com CRISPR,” acrescenta Pai, “mas somos os primeiros a procurar microproteínas envolvidas na proliferação celular adiposa. Esse é um grande passo para a pesquisa em metabolismo e obesidade.”

Microproteínas de interesse e próximos passos

Usando seu modelo de camundongo e a abordagem de triagem CRISPR, a equipe identificou microproteínas que podem estar envolvidas na biologia das células adiposas. Em seguida, eles restringiram ainda mais o pool com outro experimento para criar uma lista curta de 38 potenciais microproteínas envolvidas na formação de gotículas lipídicas — o que indica aumento de armazenamento de gordura — durante a diferenciação das células adiposas.

Neste ponto, as microproteínas em lista eram todas ainda “potenciais”. Isso ocorre porque a triagem genética encontra genes que podem codificar microproteínas, em vez de encontrar as microproteínas em si. Embora essa abordagem seja uma solução útil para encontrar microproteínas que são de outra forma tão pequenas que escapam da captura, isso também significa que as microproteínas rastreadas requerem mais testes para confirmar se elas são funcionais.

E é isso que a equipe do Salk fez a seguir. Eles escolheram várias das microproteínas da lista curta para teste e conseguiram verificar uma. Pai hipotetiza que essa nova microproteína, chamada Adipocyte-smORF-1183, influencia a formação de gotículas lipídicas nas células adiposas.

A verificação de Adipocyte-smORF-1183 é um passo empolgante para identificar mais microproteínas envolvidas no acúmulo de lipídios e na regulação das células adiposas na obesidade. Isso também confirma que o CRISPR é uma ferramenta eficaz para encontrar microproteínas envolvidas na biologia das células adiposas, na obesidade e no metabolismo.

“Esse é o objetivo da pesquisa, certo?” diz Saghatelian. “Você continua. É um processo constante de melhoria à medida que estabelecemos melhores tecnologias e melhores fluxos de trabalho para aprimorar a descoberta e, eventualmente, os resultados terapêuticos no futuro.”

Em seguida, os pesquisadores repetirão o estudo com células adiposas humanas. Eles também esperam que seu sucesso inspire outros a usar triagens CRISPR para continuar trazendo microproteínas para fora da escuridão — como Adipocyte-smORF-1183, que até agora era considerado um pedaço insignificante de DNA “lixo”.

A validação adicional ou triagem de novas bibliotecas celulares expandirá a lista de potenciais candidatos a medicamentos, preparando o terreno para os novos e aprimorados tratamentos para obesidade e distúrbios metabólicos no futuro.

Outros autores incluem Hazel Shan, Cynthia Donaldson, Joan Vaughan, Eduardo V. De Souza, Carolyn O’Connor e Michelle Liem do Salk; e Antonio Pinto e Jolene Diedrich do Scripps Research Institute.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (F32 DK132927, RC2 DK129961, R01 DK106210, R01 GM102491, RF1 AG086547, NCI Cancer Center P30 014195, S10-OD023689 e S10-OD034268), Ferring Foundation, Clayton Foundation e Larry e Carol Greenfield Technology Fund.