Cientistas descobrem uma forma mais segura de opioides para aliviar a dor

Seus mais recentes achados foram publicados em 17 de dezembro na Nature com o título “Agonistas seletivos para liberação de GTP prolongam a eficácia analgésica dos opióides.” Um estudo complementar, “Caracterização da função de liberação de GTPγS de um receptor acoplado à proteína G,” apareceu no mesmo dia na Nature Communications.

“Nossa pesquisa tem como objetivo geral entender como os opióides funcionam para que possamos, em última análise, fornecer opções mais seguras para dor crônica e desenvolver terapias para transtornos de uso de opióides,” disse a autora principal Laura M. Bohn, PhD, associada sênior de pesquisa básica e translacional e professora de Farmacologia Molecular e Fisiologia na Faculdade de Medicina Morsani da USF Health.

Como os Opióides Aliviam a Dor e Causam Danos

Os estudos se concentram em um grupo de compostos experimentais analgésicos que atuam nos receptores de opióides mu. Esses receptores são proteínas encontradas em células nervosas que reduzem os sinais de dor quando ativados por opióides como a morfina.

No entanto, a ativação desses receptores também desencadeia efeitos colaterais graves. Medicamentos como a morfina podem diminuir a respiração, um efeito perigoso que contribui para mortes por overdose. A Dra. Bohn e sua equipe estão trabalhando para desenvolver compostos que aliviem a dor sem causar essas reações prejudiciais. Sua pesquisa revela maneiras anteriormente desconhecidas de como os receptores opióides se comportam quando diferentes medicamentos se ligam a eles.

Novas Perspectivas sobre o Comportamento dos Receptores

Embora a pesquisa não seja esperada para produzir um novo medicamento imediatamente, ela melhora significativamente a compreensão científica de como os receptores funcionam, disse Edward Stahl, PhD, professor assistente de Farmacologia Molecular e Fisiologia na Faculdade de Medicina Morsani e um dos autores correspondentes do estudo, que recebeu financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde.

“Nossos manuscritos descrevem uma maneira única de os medicamentos controlarem os receptores,” disse o Dr. Stahl. “Fundamentalmente, saber mais sobre como os receptores funcionam é o primeiro passo para entender como abordá-los com medicamentos de maneira mais segura. Se essa pesquisa for validada, ela adicionará nosso conhecimento teórico sobre como os receptores funcionam e, mais importante, à nossa capacidade de tratar a saúde e a doença humana.”

Revertendo o Sinal dos Opióides

Quando os opióides se ligam a um receptor, eles desencadeiam uma sequência de eventos dentro da célula que leva ao alívio da dor e aos efeitos colaterais. O uso a longo prazo de medicamentos como morfina, oxicodona e fentanil frequentemente resulta em tolerância e supressão respiratória perigosa.

Os pesquisadores descobriram que o primeiro passo nesse processo de sinalização pode se mover para trás. Alguns compostos parecem favorecer essa reação inversa em vez de impulsionar o processo para frente.

“Descobrimos que o primeiro passo da reação em cadeia é reversível e que alguns medicamentos podem favorecer uma reação reversa em relação à reação direta,” disse a Dra. Bohn. “Estudamos dois novos químicos que favorecem fortemente o ciclo reverso e, quando administrados em doses não eficazes, podem aumentar o alívio da dor induzido por morfina e fentanil sem aumentar os efeitos de supressão respiratória.”

Estruturas Promissoras, Não Medicamentos Finais

As novas moléculas estudadas não são consideradas candidatas a medicamentos. Em doses mais altas, elas ainda suprimem a respiração e não foram testadas quanto a toxicidade ou outros efeitos colaterais relacionados aos opióides. Mesmo assim, elas fornecem orientações valiosas para o design de futuros medicamentos.

“Elas oferecem a estrutura para a construção de novos medicamentos,” disse a Dra. Bohn.

Construindo Sobre Avanços Anteriores

O laboratório da Dra. Bohn identificou anteriormente um composto conhecido como SR-17018. Ao contrário dos opióides tradicionais, o SR-17018 não causa supressão respiratória ou tolerância. Ele ativa o mesmo receptor opióide alvo da morfina, oxicodona e fentanil, mas se liga de uma maneira diferente que deixa o receptor disponível para os próprios químicos naturais que aliviam a dor do corpo.

Embora o SR-17018 também favoreça a direção da sinalização reversa, os pesquisadores acreditam que outras características contribuem para seu perfil de segurança aprimorado.

“Por essa razão,” disse a Dra. Bohn, “usaremos nossas novas descobertas para aprimorar o SR-17018.”

Implicações Mais Amplas Além do Alívio da Dor

A pesquisa pode influenciar o desenvolvimento de medicamentos além dos opióides. Outros receptores, incluindo o receptor de serotonina 1A, também podem ser ativados em uma direção reversa. Segundo a Dra. Bohn, “este é um alvo de medicamento importante em transtornos neuropsiquiátricos, incluindo depressão e psicose.”

Contexto Dentro da Crise dos Opióides

Essas descobertas surgem em meio a uma emergência de saúde pública contínua ligada ao uso indevido de opióides. Dados mostram que os opióides estiveram envolvidos em 68% das mortes por overdose em 2024, com fentanil e outros opióides sintéticos representando 88% dessas fatalidades.

A Dra. Bohn, uma especialista reconhecida internacionalmente em farmacologia molecular e neurobiologia, recentemente se juntou à USF Health. Ela é amplamente conhecida por sua pesquisa inovadora sobre receptores acoplados à proteína G (GPCRs), a maior classe de alvos para medicamentos no corpo humano.

Seu laboratório desempenhou um papel fundamental em revelar como a sinalização seletiva nos receptores opióides pode reduzir a dor sem causar supressão respiratória ou tolerância. Essas descobertas aprofundam a compreensão científica da biologia dos opióides e aproximam os pesquisadores do desenvolvimento de tratamentos para dor mais seguros e não viciantes.