Cientistas descobrem como o útero sabe quando é hora de empurrar durante o parto

Uma nova pesquisa da Scripps Research, publicada na revista Science, agora revela como o útero detecta e responde a essas forças físicas em nível molecular. As descobertas esclarecem por que o trabalho de parto às vezes desacelera ou começa muito cedo e podem guiar esforços futuros para melhorar os tratamentos para complicações na gravidez e no parto.

Pressão e Estiramento como Sinais Biológicos

“À medida que o feto cresce, o útero se expande drasticamente, e essas forças físicas atingem seu pico durante o parto”, afirma o autor sênior Ardem Patapoutian, um Investigador do Instituto Médico Howard Hughes e o Presidente Endowed Chair em Neurobiologia da Scripps Research. “Nosso estudo mostra que o corpo depende de sensores de pressão especiais para interpretar esses sinais e traduzi-los em atividade muscular coordenada.”

Patapoutian compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2021 por identificar os sensores celulares que permitem aos organismos detectar toque e pressão. Esses sensores são canais iônicos formados por proteínas conhecidas como PIEZO1 e PIEZO2, que permitem que as células respondam a forças mecânicas.

Dois Sensores com Papéis Diferentes no Parto

No novo estudo, os pesquisadores descobriram que PIEZO1 e PIEZO2 desempenham funções separadas, mas complementares, durante o trabalho de parto. O PIEZO1 atua principalmente dentro do músculo liso do útero, onde detecta o aumento da pressão à medida que as contrações se fortalecem. O PIEZO2, por outro lado, está localizado em nervos sensoriais no colo do útero e na vagina. Ele é ativado à medida que o bebê estica esses tecidos, desencadeando um reflexo neural que aumenta as contrações uterinas.

Juntos, esses sensores convertem estiramento e pressão em sinais elétricos e químicos que ajudam a sincronizar as contrações. Se uma via estiver interrompida, a outra pode compensar parcialmente, ajudando o trabalho de parto a continuar.

O que Acontece Quando os Sensores de Força São Removidos

Para testar quão essenciais são esses sensores, a equipe usou modelos de camundongos nos quais PIEZO1 e PIEZO2 foram removidos seletivamente do músculo uterino ou dos nervos sensoriais circundantes. Sensores de pressão mediram a força e o tempo das contrações durante o trabalho de parto natural.

Camundongos sem ambas as proteínas PIEZO mostraram pressão uterina mais fraca e partos atrasados, indicando que a detecção muscular e a detecção nervosa normalmente trabalham em conjunto. Quando ambos os sistemas foram perdidos, o parto foi significativamente prejudicado.

Conectando o Útero para Contrações Fortes

Investigações adicionais revelaram que a atividade do PIEZO ajuda a regular os níveis de conexina 43, uma proteína que forma junções gap. Esses canais microscópicos conectam células do músculo liso vizinhas para que se contraiam juntas em vez de independentemente. Quando a sinalização do PIEZO foi reduzida, os níveis de conexina 43 caíram e as contrações se tornaram menos coordenadas.

“A conexina 43 é a fiação que permite que todas as células musculares ajam em conjunto”, diz o primeiro autor Yunxiao Zhang, um pesquisador pós-doutoral no laboratório de Patapoutian. “Quando essa conexão se enfraquece, as contrações perdem força.”

Evidence From Human Tissue

Amostras de tecido uterino humano mostraram padrões de expressão de PIEZO1 e PIEZO2 semelhantes aos observados em camundongos. Isso sugere que um sistema de detecção de força comparável provavelmente opera em humanos. As descobertas podem ajudar a explicar problemas de parto caracterizados por contrações fracas ou irregulares que prolongam a entrega.

Os resultados também se alinham com observações clínicas que indicam que bloquear completamente os nervos sensoriais pode prolongar o trabalho de parto.

“Na prática clínica, a anestesia peridural é administrada em doses cuidadosamente controladas porque bloquear completamente os nervos sensoriais pode tornar o trabalho muito mais longo”, observa Zhang. “Nossos dados refletem esse fenômeno; quando removemos a via sensorial PIEZO2, as contrações enfraqueceram, sugerindo que algum feedback nervoso promove o trabalho de parto.”

Potenciais Implicações para o Cuidado do Trabalho

O estudo abre a porta para abordagens mais direcionadas ao manejo do trabalho de parto e da dor. Se os pesquisadores conseguirem desenvolver maneiras seguras de ajustar a atividade do PIEZO, pode se tornar possível tanto desacelerar quanto fortalecer as contrações quando necessário. Para aqueles em risco de parto prematuro, um bloqueador de PIEZO1, se desenvolvido, poderia atuar junto com medicamentos atuais que relaxam o músculo uterino, limitando a entrada de cálcio nas células. Por outro lado, ativar os canais PIEZO poderia ajudar a restaurar as contrações em partos paralisados.

Embora essas aplicações ainda estejam distantes, a biologia subjacente está se tornando mais clara.

Como Hormônios e Força Trabalham Juntos

A equipe de pesquisa agora está examinando como a detecção mecânica interage com o controle hormonal durante a gravidez. Estudos anteriores mostram que a progesterona, o hormônio que mantém o útero relaxado, pode suprimir a expressão da conexina 43, mesmo quando os canais PIEZO estão ativos. Isso ajuda a prevenir que as contrações comecem cedo demais. À medida que os níveis de progesterona caem perto do final da gravidez, os sinais de cálcio mediados por PIEZO podem ajudar a iniciar o trabalho de parto.

“Os canais PIEZO e os sinais hormonais são dois lados do mesmo sistema”, destaca Zhang. “Os hormônios preparam o cenário, e os sensores de força ajudam a determinar quando e com que intensidade o útero contrai.”

Mapeando as Vias Nervosas do Parto

Estudos futuros se concentrarão nas redes nervosas sensoriais envolvidas no parto, uma vez que nem todos os nervos ao redor do útero contêm PIEZO2. Alguns podem responder a sinais diferentes e atuar como sistemas de reserva. Distinguir os nervos que promovem contrações daqueles que transmitem dor pode, eventualmentes, levar a métodos de alívio da dor mais precisos que não retardem o trabalho de parto.

Por enquanto, as descobertas destacam que a capacidade do corpo de sentir força física vai além do toque e do equilíbrio. Ela também desempenha um papel central em um dos processos biológicos mais críticos.

“O parto é um processo em que coordenação e tempo são tudo”, afirma Patapoutian. “Estamos começando a entender como o útero atua tanto como um músculo quanto como um metrônomo para garantir que o trabalho siga o ritmo do corpo.”

Além de Patapoutian e Zhang, os autores do estudo “Canais PIEZO ligam forças mecânicas a contrações uterinas na parturição” incluem Sejal A. Kini, Sassan A. Mishkanian, Oleg Yarishkin, Renhao Luo, Saba Heydari Seradj, Verina H. Leung, Yu Wang, M. Rocío Servín-Vences, William T. Keenan, Utku Sonmez, Manuel Sanchez-Alavez, Yuejia Liu, Xin Jin, Li Ye e Michael Petrascheck da Scripps Research; Darren J. Lipomi da Universidade da Califórnia em San Diego; e Antonina I. Frolova e Sarah K. England da WashU Medicine.

Este trabalho foi apoiado pelas fundações Abide-Vividion; pela Fundação Baxter; pela Iniciativa BRAIN; pela Iniciativa Chan Zuckerberg; pela Fundação Dana; pelo prêmio de doutorado Dorris Scholar; pela Fundação George E. Hewitt para Pesquisa Médica; pelo prêmio de inovação do Diretor dos Institutos Nacionais de Saúde (premiação Novo Inovador do NIH DP2DK128800 e subsídios R35 NS105067, R01 AT012051 e R01 AG067331); pela Fundação Nacional da Ciência (subsidio CMMI-2135428); pelo banco de biorepositórios Reproductive Specimen Processing and Banking Biorepository (ReProBank) da WashU; e pela Whitehall Foundation.