A Evolução Oculta: Como o Sêmen Masculino se Torna Mais Perigoso com a Idade
Mutaciones genéticas que pueden causar enfermedades se vuelven cada vez más comunes en el esperma a medida que los hombres envejecen, y nuevas evidencias sugieren que esto sucede porque ciertos cambios en el ADN son favorecidos durante la producción de esperma, según una nueva investigación.
En un importante estudio publicado el 8 de octubre en Nature, científicos del Wellcome Sanger Institute y del estudio TwinsUK en King’s College London mapearon cómo las mutaciones dañinas en el ADN se acumulan a lo largo de todo el genoma del esperma a medida que los hombres envejecen.
Los resultados abren nuevas avenidas para estudiar cómo factores ambientales y de estilo de vida podrían influir en la salud genética de las futuras generaciones.
En tejidos que se renuevan constantemente, las mutaciones (cambios en el ADN) pueden otorgar a algunas células una ventaja, permitiéndoles multiplicarse más rápido que otras. Estos grupos de células “clonales” idénticas luego se expanden, superando eventualmente a sus vecinas. Mientras que la mayoría de las mutaciones en las células ordinarias del cuerpo (como las de órganos, tejidos conectivos y huesos) no son transmitidas a los hijos, las mutaciones en las células del esperma y del óvulo pueden ser heredadas. Sin embargo, hasta hace poco, los científicos carecían de herramientas precisas para medir cuán fuertemente ciertas mutaciones son favorecidas en el esperma.
Para superar esto, el equipo utilizó NanoSeq1, una tecnología de secuenciación de ADN altamente precisa, para analizar esperma de 81 hombres sanos de entre 24 y 75 años.2,3 Las muestras provienen de la cohorte TwinsUK, el registro de gemelos adultos más grande del Reino Unido, que proporciona una población bien documentada y diversa para comparación.
Los datos revelaron que aproximadamente el 2 por ciento del esperma de hombres en sus primeros 30 años llevaba mutaciones que causan enfermedades. Esta proporción aumentó al 3-5 por ciento en hombres de entre 43 y 74 años. Entre los participantes de 70 años, el 4.5 por ciento del esperma contenía mutaciones dañinas, mostrando un claro vínculo entre la edad y el riesgo genético para la descendencia.
El aumento no se debe únicamente a errores aleatorios en el ADN que se acumulan con el tiempo. En cambio, una sutil forma de selección natural dentro de los testículos parece dar a ciertas mutaciones una ventaja reproductiva, lo que les permite volverse más comunes durante la formación del esperma.
Los investigadores identificaron 40 genes que parecen beneficiarse de este proceso, muchos de los cuales están relacionados con trastornos neurodesarrollo graves en niños y riesgos de cáncer heredados. Aunque 13 de estos genes ya se conocían como involucrados, el nuevo estudio muestra que el fenómeno afecta a muchos más genes vinculados al crecimiento y desarrollo celular de lo que los científicos habían realizado anteriormente.
Aunque el número de espermatozoides que llevan mutaciones dañinas aumenta con la edad, no todas estas mutaciones conducen a la concepción o a un embarazo saludable. Algunas pueden prevenir la fertilización o el desarrollo normal del embrión, mientras que otras podrían causar abortos espontáneos. Se necesitan más estudios para determinar cómo el creciente número de mutaciones en el esperma afecta los resultados de salud de los niños.
Al revelar cómo surgen las mutaciones y cómo son moldeadas por la selección dentro del esperma, los investigadores esperan perfeccionar las evaluaciones de riesgo reproductivo y comprender mejor cómo la genética, el estilo de vida y el medio ambiente interactúan a lo largo de las generaciones.
En un estudio complementario, también publicado en Nature,4 científicos de la Harvard Medical School y del Sanger Institute investigaron el mismo fenómeno desde una perspectiva diferente al observar las mutaciones ya transmitidas a los niños, en lugar de aquellas medidas directamente en el esperma. Al analizar el ADN de más de 54,000 tríos de padres e hijos y 800,000 individuos sanos, el equipo identificó más de 30 genes donde las mutaciones brindan una ventaja competitiva a las células espermáticas, nuevamente incluyendo muchos relacionados con trastornos del desarrollo raros y cáncer, y muchos que se superponen con el conjunto de genes observados directamente en el esperma. El estudio encontró que estas mutaciones pueden aumentar las tasas de mutación del esperma aproximadamente 500 veces, lo que ayuda a explicar por qué algunos trastornos genéticos raros aparecen cuando los padres no portan las mutaciones en su propio ADN. Curiosamente, el estudio señala que, dado que estas mutaciones son comunes en el esperma, puede parecer que algunos genes causan una asociación de enfermedad falso positiva debido a la elevada tasa de mutación en lugar de un verdadero vínculo con la enfermedad. El trabajo destaca cómo la selección natural dentro del esperma puede observarse directamente en el ADN de los niños, influyendo en sus posibilidades de heredar ciertos trastornos genéticos.
El Dr. Matthew Neville,autor principal del Wellcome Sanger Institute, dijo: “Esperábamos encontrar alguna evidencia de selección que modelara las mutaciones en el esperma. Lo que nos sorprendió fue cuánto impulsa el número de espermatozoides que contienen mutaciones vinculadas a enfermedades graves.”
El profesor Matt Hurles, director del Wellcome Sanger Institute y coautor, comentó: “Nuestros hallazgos revelan un riesgo genético oculto que aumenta con la edad paterna. Algunos cambios en el ADN no solo sobreviven, sino que prosperan dentro de los testículos, lo que significa que los padres que conciben más tarde en la vida pueden, sin saberlo, tener un mayor riesgo de transmitir una mutación dañina a sus hijos.”
La profesora Kerrin Small, coautora y directora científica del estudio TwinsUK en King’s College London, dijo: “Estamos increíblemente agradecidos a los gemelos que participaron en este estudio. Al trabajar con la cohorte TwinsUK, pudimos incluir muestras longitudinales valiosas vinculadas a información rica en salud y genética, lo que nos permitió explorar cómo las mutaciones se acumulan y evolucionan con la edad en individuos sanos. Esta colaboración resalta el poder de cohortes poblacionales grandes para avanzar en nuestra comprensión del desarrollo humano y la herencia.”
La Dra. Raheleh Rahbari, autora principal y líder de grupo en el Wellcome Sanger Institute, afirmó: “Hay una suposición común de que, debido a que la línea germinal tiene una baja tasa de mutación, está bien protegida. Pero en realidad, la línea germinal masculina es un entorno dinámico donde la selección natural puede favorecer mutaciones dañinas, a veces con consecuencias para la siguiente generación.”
Esta investigación está parcialmente financiada por Wellcome. Una lista completa de financiadores se puede encontrar en los agradecimientos de la publicación.
Notas
- Lanzado en 2021 por el Wellcome Sanger Institute, la secuenciación nanorate (NanoSeq) es un método que hace posible estudiar cómo ocurren los cambios genéticos en el tejido humano manteniendo una alta precisión. El método reduce las tasas de error a menos de cinco errores por mil millones de llamadas, que es mucho más bajo que las tasas de mutación somática típicas.
- Se tomaron muestras de sangre para asegurar que las mutaciones estudiadas en el esperma solo estuvieran en las células espermáticas.
- Los investigadores dividieron los datos en grupos de edad: 26-42 años (hombres jóvenes), 43-58 años (mediana edad) y 59-74 años (hombres mayores).
- Sunyaev, S. et al. (2025) ‘Los hotspots de mutación humana apuntan a expansiones clónicas en espermatogonias’. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09579-7
- En un estudio complementario (Lawson, A. et al), los investigadores del Sanger Institute han informado de la utilización de NanoSeq dirigido para descubrir mutaciones ocultas que ocurren naturalmente en los cuerpos, proporcionando información sobre los primeros pasos del desarrollo del cáncer y el papel de las mutaciones en diferentes enfermedades. Este equipo también colaboró con el estudio TwinsUK en King’s College London. Aplicaron NanoSeq dirigido a muestras de mejillas y sangre de más de 1,000 voluntarios para descubrir un rico paisaje de mutaciones en tejidos saludables, que se puede aplicar a futuras investigaciones sobre el envejecimiento y las enfermedades. NanoSeq dirigido es la misma herramienta utilizada en el estudio anterior. DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w
