A Regra dos 4x: Por que o DNA de algumas pessoas é mais instável que o de outras

As repetições de DNA expandidas são responsáveis por mais de 60 distúrbios hereditários. Essas condições se desenvolvem quando sequências genéticas repetitivas se alongam além dos limites normais e interferem na função saudável das células. Exemplos incluem a doença de Huntington, distrofia miotônica e certas formas de ELA.

Embora a maioria das pessoas carregue repetições de DNA que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não haviam examinado anteriormente quão disseminada essa instabilidade é ou quais genes a controlam usando grandes conjuntos de dados de biobanco. Esta pesquisa mostra que a expansão de repetições é muito mais comum do que se reconhecia até então. Também identifica dezenas de genes envolvidos na regulação do processo, criando novas oportunidades para desenvolver tratamentos que possam retardar a progressão da doença.

Como os Pesquisadores Estudaram Quase Um Milhão de Genomas

A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da UCLA, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento de genoma completo de 490.416 participantes do UK Biobank e 414.830 participantes do All of Us Research Program. Para realizar a análise, eles desenvolveram novas abordagens computacionais capazes de medir a extensão e a instabilidade das repetições de DNA usando dados de sequenciamento padrão.

Com essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetição variável em todo o genoma humano. Eles acompanharam como os comprimentos das repetições mudaram com a idade em células sanguíneas e identificaram variantes genéticas herdadas que afetavam a velocidade de expansão. Os pesquisadores também buscaram associações entre a expansão de repetições e milhares de desfechos de doenças a fim de descobrir ligações previamente desconhecidas com doenças humanas.

Principais Descobertas sobre a Instabilidade das Repetições de DNA

O estudo descobriu que repetições de DNA comuns em células sanguíneas se expandem consistentemente à medida que as pessoas envelhecem. Os pesquisadores identificaram 29 regiões do genoma onde variantes genéticas herdadas alteraram as taxas de expansão das repetições, com diferenças de até quatro vezes entre indivíduos com os maiores e menores escores de risco genético.

Um resultado surpreendente foi que os mesmos genes de reparo de DNA não se comportaram de maneira uniforme. Variantes genéticas que ajudaram a estabilizar algumas repetições tornaram outras repetições mais instáveis. Os pesquisadores também identificaram um novo distúrbio de expansão de repetições envolvendo o gene GLS. Expansões nesse gene, que ocorrem em cerca de 0,03% das pessoas, foram associadas a um aumento de 14 vezes no risco de doenças renais graves e a um aumento de 3 vezes no risco de doenças hepáticas.

O que as Descobertas Significam para Pesquisas Futuras

Os resultados sugerem que medir a expansão das repetições de DNA no sangue poderia servir como um biomarcador útil para avaliar futuros tratamentos destinados a retardar o crescimento das repetições em doenças como Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo agora podem ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobanco para identificar repetições de DNA instáveis adicionais e riscos relacionados a doenças.

Os pesquisadores observam que estudos mecanicistas adicionais serão necessários para entender por que os mesmos modificadores genéticos podem ter efeitos opostos em diferentes repetições. Esses esforços se concentrarão em como os processos de reparo de DNA diferem entre tipos celulares e contextos genéticos. A descoberta de doenças renais e hepáticas ligadas à expansão da repetição do gene GLS também sugere que podem existir outros distúrbios de expansão de repetições, anteriormente não reconhecidos, escondidos em dados genéticos existentes.

Perspectiva de Especialista sobre as Descobertas

“Descobrimos que a maioria dos genomas humanos contém elementos repetitivos que se expandem conforme envelhecemos”, disse Margaux L. A. Hujoel, PhD, autora principal do estudo e professora assistente nos Departamentos de Genética Humana e Medicina Computacional da David Geffen School of Medicine da UCLA. “O forte controle genético dessa expansão, com algumas repetições de indivíduos se expandindo quatro vezes mais rápido do que outras, aponta para oportunidades de intervenção terapêutica. Esses modificadores genéticos que ocorrem naturalmente nos mostram quais caminhos moleculares poderiam ser alvo para retardar a expansão das repetições em doenças.”

Margaux L. A. Hujoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Institute for Molecular Medicine Finland), Pier Francesco Palamara (University of Oxford), Steven A. McCarroll (Broad Institute e Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Broad Institute)

M.L.A.H. foi apoiada pela bolsa F32 HL160061 do NIH dos EUA; R.E.H. e S.A.M. pela concessão R01 HG006855 do NIH dos EUA; D.T. pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA; N.K. pela bolsa de treinamento T32 HG002295 e bolsa F31 DE034283; R.E.M. pela bolsa K25 HL150334 do NIH dos EUA; S.R. por uma bolsa de pós-doutorado da Fundação Suíça de Ciência Nacional; P.F.P. pela bolsa Starting Grant no. 850869 do ERC; e P.-R.L. pelas bolsas R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 do NIH dos EUA e pelo Prêmio de Carreira da Burroughs Wellcome Fund. O All of Us Research Program é apoiado pelo NIH. Os autores declaram não ter interesses conflitantes.