Dano oculto no DNA mitocondrial pode ser a ligação perdida nas doenças
Uma nova forma de dano ao DNA identificada nas mitocôndrias, pequenas estruturas que fornecem energia às células, pode ajudar a explicar como o corpo detecta e reage ao estresse. O trabalho, liderado por pesquisadores da UC Riverside e publicado nas Actas da Academia Nacional de Ciências, sugere que essa descoberta pode ser relevante para doenças associadas ao funcionamento inadequado das mitocôndrias, incluindo câncer e diabetes.
As mitocôndrias carregam seu próprio material genético, conhecido como DNA mitocondrial (mtDNA). Esse código genético é essencial para a geração de energia celular e para o envio de sinais importantes tanto dentro da célula quanto para fora dela. Embora os cientistas há muito saibam que o mtDNA é facilmente danificado, os detalhes biológicos não eram completamente compreendidos. O novo estudo identifica uma fonte específica de dano: adutos de DNA glutationilado (GSH-DNA).
Um aduto é uma grande ligação química que se forma quando um composto, como um carcinógeno, se liga diretamente ao DNA. Quando a célula não consegue reparar esse tipo de dano, mutações podem ocorrer e a probabilidade de doenças aumenta.
O DNA Mitocondrial Mostra Vulnerabilidade Extrema
Em experimentos com células humanas cultivadas, a equipe descobriu que esses adutos GSH-DNA se acumulam no mtDNA em níveis até 80 vezes maiores do que no DNA nuclear. Essa grande diferença destaca o quão exposto o mtDNA está a esse tipo de lesão.
Linlin Zhao, autor sênior do estudo e professor associado de química na UCR, observou que o mtDNA representa apenas cerca de 1-5% do DNA total da célula. Ele tem uma estrutura circular, contém 37 genes e é herdado exclusivamente da mãe. Em contraste, o DNA nuclear (nDNA) é linear e é transmitido de ambos os pais.
“O mtDNA é mais propenso a danos do que o nDNA”, disse Zhao. “Cada mitocôndria possui muitas cópias de mtDNA, o que oferece alguma proteção de backup. Os sistemas de reparo do mtDNA não são tão fortes ou eficientes quanto os do DNA nuclear.”
Yu Hsuan Chen, o primeiro autor do estudo e estudante de doutorado no laboratório de Zhao, comparou a mitocôndria a um motor e a um centro de comunicação para a célula.
“Quando o manual do motor — o mtDNA — é danificado, nem sempre é por um erro de ortografia, uma mutação”, disse Chen. “Às vezes, é mais como um post-it que fica preso às páginas, dificultando a leitura e o uso. É isso que esses adutos GSH-DNA estão fazendo.”
Como Lesões de DNA Pegajosas Afetam a Função Celular
Os cientistas observaram que, à medida que essas lesões pegajosas se acumulam, elas interrompem a atividade mitocondrial normal. As proteínas necessárias para a produção de energia diminuem, enquanto as proteínas envolvidas nas respostas ao estresse e na reparação mitocondrial aumentam, indicando que a célula tenta combater o dano.
A equipe também utilizou modelagem computacional avançada para entender como os adutos influenciam a estrutura do mtDNA.
“Descobrimos que as etiquetas pegajosas podem tornar o mtDNA menos flexível e mais rígido”, disse Chen. “Isso pode ser uma maneira de a célula ‘marcar’ o DNA danificado para descarte, impedindo que ele seja copiado e transmitido.”
Implicações para Estresse, Imunidade e Doenças
Segundo Zhao, a descoberta dos adutos GSH-DNA cria novas oportunidades para estudar como o mtDNA danificado funciona como um sinal de alerta dentro do corpo.
“Problemas com as mitocôndrias e a inflamação ligada ao mtDNA danificado foram associados a doenças como neurodegeneração e diabetes”, disse ele. “Quando o mtDNA está danificado, ele pode escapar das mitocôndrias e desencadear respostas imunes e inflamatórias. O novo tipo de modificação do mtDNA que descobrimos pode abrir novas direções de pesquisa para entender como isso influencia a atividade imune e a inflamação.”
Zhao e Chen colaboraram com cientistas da UCR e do Centro de Câncer MD Anderson da Universidade do Texas.
A pesquisa foi financiada por subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde e da UCR.
