Cientistas descobrem fonte oculta no cérebro que alimenta a demência
Cientistas do Weill Cornell Medicine identificaram um culpado surpreendente que pode contribuir para a demência: os radicais livres gerados em uma região específica das células de suporte do cérebro, conhecidas como astrócitos. O estudo, publicado em 4 de novembro na Nature Metabolism, constatou que bloquear este local específico reduziu a inflamação e protegeu os neurônios. Os resultados apontam para uma nova estratégia promissora para tratar doenças neurodegenerativas, como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer.
“Estou realmente entusiasmada com o potencial translacional deste trabalho”, disse a Dra. Anna Orr, Professora Associada de Pesquisa em Demência Frontotemporal no Feil Family Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute do Weill Cornell, que co-liderou o estudo. “Agora podemos direcionar mecanismos específicos e atacar os locais exatos que são relevantes para a doença.”
Como as Mitocôndrias e os Radicais Livres Afetam o Cérebro
A pesquisa focou nas mitocôndrias, as estruturas energéticas da célula que convertem alimento em energia utilizável. Nesse processo, as mitocôndrias liberam espécies reativas de oxigênio (ROS) — moléculas comumente conhecidas como radicais livres. Em níveis normais, as ROS ajudam a regular funções celulares essenciais, mas a produção excessiva ou mal cronometrada pode danificar as células.
“Décadas de pesquisa implicam as ROS mitocondriais em doenças neurodegenerativas”, afirmou o Dr. Adam Orr, professor assistente de pesquisa em neurociência no Feil Family Brain and Mind Research Institute do Weill Cornell, que co-liderou o trabalho.
Devido a essa conexão, os cientistas há muito testam antioxidantes como uma possível maneira de neutralizar as ROS e desacelerar a neurodegeneração. No entanto, esses ensaios clínicos, em grande parte, falharam. “Essa falta de sucesso pode estar relacionada à incapacidade dos antioxidantes de bloquear as ROS na sua fonte e fazê-lo de forma seletiva sem alterar o metabolismo celular”, explicou o Dr. Adam Orr.
Uma Nova Maneira de Parar Radicais Livres Prejudiciais
Como pesquisador de pós-doutorado, Dr. Orr desenvolveu uma plataforma de descoberta de fármacos projetada para encontrar moléculas que suprimem especificamente as ROS em locais mitocondriais individuais, enquanto mantêm as funções normais intactas. Através desse enfoque, a equipe identificou um grupo de compostos chamados S3QELs (“sequels”), que mostraram potencial para bloquear a atividade prejudicial das ROS.
Os pesquisadores se concentraram no Complexo III, um local mitocondrial conhecido por produzir ROS que podem vazam para o resto da célula, causando potenciais danos. Para sua surpresa, as ROS em excesso não se originaram dos neurônios, mas dos astrócitos — células não neuronais que fornecem suporte estrutural e metabólico aos neurônios.
“Quando adicionamos S3QELs, encontramos proteção neuronal significativa, mas apenas na presença de astrócitos”, disse Daniel Barnett, um estudante de pós-graduação no laboratório de Orr e autor principal do estudo. “Isso sugeriu que as ROS provenientes do Complexo III causaram pelo menos alguma da patologia neuronal.”
Experimentos adicionais mostraram que, quando os astrócitos foram expostos a fatores relacionados à doença, como moléculas inflamatórias ou proteínas ligadas à demência (incluindo beta-amiloide), a produção de ROS mitocondrial aumentou dramaticamente. O tratamento com S3QELs suprimiu grande parte desse aumento, enquanto bloquear outras fontes de ROS não teve o mesmo efeito.
Barnett descobriu que as ROS oxidados alteraram certas proteínas imunes e metabólicas envolvidas na doença neurológica, modificando a atividade de milhares de genes ligados à inflamação e à demência.
“A precisão desses mecanismos não havia sido apreciada anteriormente, especialmente nas células do cérebro”, disse a Dra. Anna Orr. “Isso sugere um processo muito nuançado em que gatilhos específicos induzem ROS de locais mitocondriais específicos para afetar alvos específicos.”
Resultados Promissores em Modelos Animais
Quando a equipe administrou o composto S3QEL a camundongos projetados para modelar a demência frontotemporal, observaram redução na ativação dos astrócitos, níveis mais baixos de expressão gênica inflamatória e uma diminuição em uma modificação da tau ligada à demência. Notavelmente, esses efeitos apareceram mesmo quando o tratamento começou após o início dos sintomas.
O tratamento prolongado melhorou a longevidade, foi bem tolerado e não produziu efeitos colaterais significativos. A Dra. Anna Orr atribui isso à ação altamente direcionada do composto.
A equipe planeja continuar desenvolvendo os compostos S3QEL em colaboração com o químico medicinal Dr. Subhash Sinha, professor de pesquisa em neurociência no Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute do Weill Cornell.
Também pretendem investigar como os genes associados a doenças influenciam a produção de ROS e se certas variantes genéticas que aumentam ou diminuem o risco de demência podem fazê-lo alterando a atividade das ROS mitocondriais.
Mudando a Forma como os Cientistas Pensam sobre Radicais Livres
“O estudo realmente mudou nosso pensamento sobre radicais livres e abriu muitas novas avenidas de investigação”, disse o Dr. Adam Orr. O potencial dessas descobertas para abrir novas abordagens de pesquisa sobre inflamação e neurodegeneração é destacado na revista.
