Novo tratamento reduz colesterol em quase 50%, sem estatinas e sem efeitos colaterais
Quando os níveis de colesterol na corrente sanguínea se tornam excessivos, pode ocorrer uma condição conhecida como hipercolesterolomia, que representa uma séria ameaça para as artérias e para a saúde cardiovascular em geral. Pesquisadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram uma nova ferramenta terapêutica que pode ajudar a regular os níveis de colesterol no sangue. Suas descobertas abrem novas possibilidades para a prevenção da aterosclerose, uma doença causada pelo acúmulo de depósitos de gordura nas paredes das artérias.
A equipe de pesquisa criou uma estratégia para bloquear a atividade da PCSK9, uma proteína que desempenha um papel crucial no controle da quantidade de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), frequentemente chamado de “colesterol ruim”, na corrente sanguínea. Essa abordagem inovadora utiliza moléculas chamadas de alças polipurinas (PPRHs), que ajudam as células a absorver mais colesterol e a prevenir seu acúmulo nas artérias, sem produzir os efeitos colaterais frequentemente associados a medicamentos estatinas.
O estudo, publicado na Biochemical Pharmacology, foi liderado pelos professores Carles J. Ciudad e Verònica Noé da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB), em colaboração com Nathalie Pamir da Universidade de Oregon em Portland (Estados Unidos). O financiamento veio do Ministério da Ciência, Inovação e Universidades da Espanha (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH).
Direcionando a Proteína PCSK9
A PCSK9 (proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) tornou-se um alvo importante para o tratamento do colesterol e proteção cardiovascular na última década. Esta enzima se liga a receptores na superfície celular que normalmente capturam o colesterol LDL. Quando a PCSK9 se liga a esses receptores, reduz seu número, levando a níveis mais altos de colesterol LDL circulando no sangue e aumentando o risco de hipercolesterolomia.
A nova técnica desenvolvida pela equipe utiliza PPRHs para interromper a transcrição de genes específicos, silenciando efetivamente sua expressão. Neste estudo, os PPRHs foram usados para inibir o gene da PCSK9, resultando em um aumento no número de receptores de LDL (LDLR) e uma melhora na absorção de colesterol pelas células. Esse mecanismo ajuda a reduzir tanto o colesterol circulante quanto o risco de formação de placas nas artérias.
Funcionamento das Alças Polipurinas
As PPRHs são moléculas de DNA de fita simples, conhecidas como oligonucleotídeos, que podem se ligar precisamente a sequências complementares de DNA ou RNA. A pesquisa demonstrou pela primeira vez que dois PPRHs específicos, HpE9 e HpE12, diminuem os níveis de RNA e proteína da PCSK9 enquanto aumentam os níveis de LDLR.
“Especificamente, uma das extremidades de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 se liga especificamente a sequências polipirimidínicas dos exões 9 e 12 da PCSK9, respectivamente, através de ligações de Watson-Crick,” observa o professor Carles J. Ciudad, do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Essa ligação inibe a transcrição gênica e a ação da RNA polimerase ou a ligação de fatores de transcrição.
A nova técnica terapêutica foi validada in vivo em camundongos transgênicos que expressam o gene humano da PCSK9. “Os resultados mostram que tanto HpE9 quanto HpE12 são altamente eficazes em células HepG2. O HpE12 diminui os níveis de RNA da PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso dos camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia,” afirma a professora Verònica Noé.
Rumo ao Controle do Colesterol Sem Estatinas
Desde que a PCSK9 foi definida como um alvo significativo na terapia para redução de colesterol plasmático, várias abordagens terapêuticas foram projetadas para diminuir ou bloquear sua ação. Por exemplo, o silenciamento gênico com siRNAs, oligonucleotídeos antisense ou a técnica CRISPR. Em particular, o Inclisiran, um agente de siRNA contra a PCSK9, e os anticorpos monoclonais como o evolocumabe e o alirocumabe se destacam.
“As PPRHs, especialmente o HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com várias vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, uma abordagem baseada em PPRH contra a PCSK9 não levaria a efeitos colaterais, como as miopatias associadas à terapia com estatinas,” concluem os especialistas.
