Esta ‘enzima do caos’ pode ser a chave para impedir a disseminação do câncer
O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é uma das formas mais agressivas e difíceis de tratar do câncer de mama, mas um novo estudo liderado pela Weill Cornell Medicine sugere uma maneira surpreendente de impedir sua propagação. Os pesquisadores descobriram que uma enzima chamada EZH2 impulsiona as células do TNBC a se dividirem anormalmente, o que permite que se desloquem para órgãos distantes. O estudo pré-clínico também encontrou medicamentos que bloqueiam a EZH2, capazes de restaurar a ordem na divisão celular e impedir a disseminação das células do TNBC.
“A metástase é a principal razão pela qual os pacientes com câncer de mama triplo negativo enfrentam baixas chances de sobrevivência”, afirmou o autor sênior Dr. Vivek Mittal, Professor de Pesquisa Ford-Isom de Cirurgia Cardiotorácica e membro do Sandra e Edward Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine. “Nosso estudo sugere uma nova abordagem terapêutica para bloquear a metástase antes que comece e ajudar os pacientes a superar esse câncer mortal.”
As descobertas, publicadas em 2 de outubro na Cancer Discovery, desafiam a noção popular de que os tratamentos contra o câncer devem aumentar os erros de divisão celular que já ocorrem nas células tumorais além do limite para induzir a morte celular. Quando as células normais se dividem, os cromossomos – pacotes de DNA que carregam genes – são duplicados e divididos igualmente em duas células-filhas. Este processo sai dos trilhos em muitas células cancerosas, levando à instabilidade cromossômica: cromossomos em excesso, em falta ou embaralhados em várias células-filhas.
“Acho preocupante a tentativa de forçar as células cancerosas a se tornarem ainda mais instáveis cromossômicamente, pois se não se atingir o nível certo, isso pode levar, paradoxalmente, a uma doença mais agressiva”, disse o Dr. Mittal. “Em vez disso, nossas descobertas sugerem que restaurar a ordem na divisão celular ao direcionar a EZH2 pode impedir que elas se espalhem.”
A autora principal, Dra. Shelley Yang Bai, começou este trabalho como estudante de pós-graduação e agora é associada de pós-doutorado com o Dr. Mittal em cirurgia cardiotorácica na Weill Cornell Medicine. O Dr. Samuel Bakhoum, que estava no Memorial Sloan Kettering Cancer Center na época, co-liderou este estudo.
Ligando Epigenética e Metástase
Cerca de 5% das células em um tumor primário de TNBC têm alta probabilidade de metastatizar, e essas células possuem características únicas, como metabolismo diferente, instabilidade cromossômica aumentada e epigenética alterada – modificações no DNA ou em suas proteínas associadas que não mudam diretamente o código genético.
A equipe do Dr. Mittal encontrou um culpado suspeito que pode estar desencadeando a metástase nessas células cancerosas específicas: a EZH2. Esta proteína normalmente modifica a forma como o DNA é empacotado nas células. Mas os cânceres frequentemente sequestram a EZH2 aumentando sua produção. No TNBC, essa superprodução leva ao silenciamento de genes-chave necessários para que os cromossomos se separem adequadamente durante a divisão celular e resulta em erros generalizados.
Ao analisar dados de pacientes com câncer de mama, a Dra. Bai descobriu que pacientes com níveis mais altos de EZH2 também tinham células tumorais com mais alterações cromossômicas. Isso forneceu pistas para novos experimentos em laboratório. Enquanto a inibição da EZH2 com tazemetostat, um medicamento aprovado pelo FDA para tratar certos tipos de câncer, reduziu a instabilidade cromossômica em linhas celulares, o aumento dos níveis de EZH2 geneticamente fez aumentar os erros na divisão celular.
Além disso, modelos de camundongos com EZH2 elevado e instabilidade cromossômica em tumores primários mostraram metástases pulmonares aumentadas em comparação com tumores sem EZH2, confirmando uma ligação direta entre os níveis de EZH2, instabilidade cromossômica e metástase. Mas como a EZH2 estava induzindo a instabilidade?
Caos Cromossômico
A equipe descobriu que a EZH2 silencia o gene tankyrase 1, que normalmente garante que a maquinaria de separação de cromossomos funcione corretamente durante a divisão celular. Isso desencadeia uma reação em cadeia – a diminuição do tankyrase 1 faz com que outra proteína chamada CPAP se acumule excessivamente. Isso faz com que os centrosoma da célula – estruturas que puxam os cromossomos para longe uns dos outros – se multipliquem de forma incontrolável, levando a divisões defeituosas em três ou mais células-filhas.
A equipe mostrou que a inibição da EZH2 restaurou o equilíbrio, reduzindo significativamente a metástase em modelos pré-clínicos. “Pela primeira vez, ligamos a EZH2, que é um regulador epigenético, com instabilidade cromossômica de uma maneira mecanística”, disse a Dra. Bai.
Os inibidores da EZH2 podem ser os primeiros medicamentos a suprimir diretamente a instabilidade cromossômica. “Este estudo oferece uma nova abordagem promissora para o tratamento do câncer de mama triplo negativo ao atacar a causa raiz das metástases”, disse a Dra. Magdalena Plasilova, professora associada de cirurgia clínica (candidatura pendente ao cargo) e oncologista cirúrgica no NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center e autora do estudo. “Vejo em primeira mão o impacto devastador das metástases nos pacientes, e isso oferece esperança para melhores resultados e taxas de sobrevivência.”
Enquanto o tazemetostat poderia ser reaproveitado como um tratamento para TNBC, outros medicamentos podem ter efeitos semelhantes ou melhores. “Nossa descoberta abre a porta para ensaios clínicos para testar inibidores de EZH2 em câncer de mama de alto risco e potencialmente em outros cânceres que também são marcados pela instabilidade cromossômica, como o adenocarcinoma pulmonar”, disse o Dr. Mittal, que é também membro do Englander Institute of Precision Medicine na Weill Cornell. Atualmente, ele está planejando colaborações para realizar testes de segurança em um ensaio clínico.
