Câncer cerebral que consome o crânio surpreende cientistas
Cientistas do Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) e da Albert Einstein College of Medicine mostraram, pela primeira vez, que o glioblastoma – a forma mais fatal de câncer cerebral – afeta não apenas o cérebro, mas também erode o crâmio, altera a composição da medula craniana e interfere na resposta imunológica do corpo. Medicamentos destinados a inibir a perda do osso craniano tornaram o câncer mais agressivo, de acordo com os resultados publicados em 3 de outubro na Nature Neuroscience.
“Nossa descoberta de que esse câncer cerebral notoriamente difícil de tratar interage com o sistema imunológico do corpo pode ajudar a explicar por que as terapias atuais – todas lidando com o glioblastoma como uma doença local – falharam, e isso, esperamos, levará a melhores estratégias de tratamento”, afirmou o autor correspondente do artigo, Jinan Behnan, Ph.D., professor assistente no Departamento de Cirurgia Neurológica Leo M. Davidoff e no departamento de microbiologia e imunologia da Einstein, e membro do MECCC designado pelo National Cancer Institute (NCI).
De acordo com o NCI, aproximadamente 15.000 pessoas são diagnosticadas com glioblastoma a cada ano. A sobrevida média daqueles que recebem tratamento padrão de cirurgia, quimioterapia e radiação é de aproximadamente 15 meses.
Uma Questão de Medula
Como acontece com muitos outros ossos, o crânio contém medula na qual células imunológicas e outras células sanguíneas se formam. A pesquisa do Dr. Behnan sobre o glioblastoma e o crânio foi motivada por estudos recentes que revelaram canais extremamente finos que conectam o crânio ao cérebro subjacente, permitindo que moléculas e células viajem entre a medula do crânio e o cérebro.
Dr. Behnan e colegas utilizaram técnicas avançadas de imagem em camundongos que desenvolveram dois tipos diferentes de glioblastomas. Eles descobriram que os tumores causaram erosão dos ossos do crânio, especialmente ao longo das suturas onde os ossos do crânio se fundem. Essas erosões parecem ser exclusivas do glioblastoma e de outros tumores intracranianos malignos, pois não ocorrem em casos de derrames, outros tipos de danos cerebrais ou mesmo em outros cânceres sistêmicos. Imagens de tomografia computadorizada (TC) de pacientes com glioblastoma revelaram que a diminuição da espessura do crânio estava presente nas mesmas áreas anatômicas dos camundongos.
A erosão do crânio nos camundongos foi encontrada para ter aumentado o número e o diâmetro dos canais que ligam o crânio ao osso. Os pesquisadores hipotetizaram que esses canais poderiam permitir que o glioblastoma transmitisse sinais para a medula craniana, o que poderia mudar profundamente sua paisagem imunológica.
Uma Inclinação para a Inflamação
Utilizando sequenciamento de RNA de célula única, os pesquisadores descobriram que o glioblastoma havia mudado drasticamente o equilíbrio das células imunológicas na medula do crânio em favor de células mieloides pró-inflamatórias – quase dobrando os níveis de neutrófilos inflamatórios, enquanto quase eliminavam vários tipos de células B produtoras de anticorpos, além de outras células B.
“Os canais que conectam o crânio ao cérebro permitem a influxo desses numerosos células pró-inflamatórias da medula craniana para o tumor, tornando o glioblastoma cada vez mais agressivo e, muitas vezes, intratável”, disse o coautor do estudo, E. Richard Stanley, Ph.D., professor de biologia do desenvolvimento e molecular na Einstein. “Isso indica a necessidade de tratamentos que restauram o equilíbrio normal das células imunológicas na medula craniana de pessoas com glioblastoma. Uma estratégia poderia ser suprimir a produção de neutrófilos e monócitos pró-inflamatórios enquanto, ao mesmo tempo, restaurar a produção de células T e B.”
Curiosamente, e adicionando à evidência de que o glioblastoma é uma doença sistêmica em vez de local, as medulas do crânio e do fêmur reagiram de maneira diferente ao câncer. O glioblastoma ativou vários genes na medula do crânio que aumentaram a produção de células imunológicas inflamatórias; mas na medula do fêmur, o câncer suprimiu genes necessários para produzir vários tipos de células imunológicas.
Os pesquisadores se perguntaram se a administração de medicamentos antiosteoporóticos que previnem a perda de osso impactaria a erosão do osso craniano, o glioblastoma, ou ambos. Para descobrir, eles administraram a camundongos com tumores de glioblastoma dois medicamentos aprovados pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para tratar a osteoporose. Ambos os medicamentos (ácido zoledrônico e denosumabe) interromperam a erosão do crânio – mas um deles (ácido zoledrônico) também acelerou a progressão do tumor em um tipo de glioblastoma. Ambos os medicamentos também bloquearam os efeitos benéficos do anti-PD-L1, um medicamento de imunoterapia que aumenta os níveis das células T que combatem tumores.
O artigo publicado na Nature Neuroscience é intitulado “Tumores cerebrais induzem uma ampla disrupção do osso calvário e alteração da paisagem imunológica da medula craniana.” Outros autores do MECCC e da Einstein incluem Abhishek Dubey, Biljana Stangeland, Imane Abbas, David Fooksman, Ph.D., Wade R. Koba, B.S., Jinghang Zhang, M.D., Benjamin T. Himes, Ph.D., Derek Huffman, Ph.D., Zhiping Wu, Rachel Welch, David Reynolds, B.S., Kostantin Dobrenis, Ph.D., Qinge Ye, Kevin Fisher e Emad Eskandar, M.D. Outros autores incluem Erika Yamashita, Yutaka Uchida e Masaru Ishii, da Universidade de Osaka, Osaka, Japão, Robert A. Harris do Karolinska Hospital Solna, Estocolmo, Suécia, Gregory M Palmer do Duke University Medical Center, Durham, Carolina do Norte, Olivia R. Lu e Winson S. Ho da Universidade da Califórnia, São Francisco, CA, e Alexander F. Fiedler do Centro de Pesquisa em Reumatismo Alemão (DRFZ) e da Freie Universität Berlin, Berlim, Alemanha.
