Revelado o Caminho Secreto do Metformina no Cérebro Após 60 Anos
Embora a metformina tenha sido o medicamento preferido para gerenciar o diabetes tipo 2 por mais de 60 anos, os pesquisadores ainda não compreendem completamente como ele atua. Cientistas do Baylor College of Medicine e colaboradores internacionais descobriram um novo jogador previamente não reconhecido que medeia os efeitos clinicamente relevantes da metformina: o cérebro. Ao desvendar um caminho cerebral envolvido na ação anti-diabética da metformina, os pesquisadores descobriram novas possibilidades para tratar o diabetes de forma mais eficaz e precisa. O estudo foi publicado no Science Advances.
“É amplamente aceito que a metformina reduz a glicose no sangue, principalmente, ao diminuir a produção de glicose no fígado. Outros estudos descobriram que ela atua através do intestino,” disse o autor correspondente Dr. Makoto Fukuda, professor associado de pediatria – nutrição no Baylor. “Nós investigamos o cérebro, que é amplamente reconhecido como um regulador chave do metabolismo de glicose em todo o corpo. Investigamos se e como o cérebro contribui para os efeitos anti-diabéticos da metformina.”
A equipe concentrou-se em uma pequena proteína chamada Rap1, encontrada em uma parte específica do cérebro conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH). Os pesquisadores descobriram que a capacidade da metformina de diminuir a glicose no sangue em doses clinicamente relevantes depende da inatividade do Rap1 nessa região cerebral.
Para testar isso, o laboratório de Fukuda e seus colegas utilizaram camundongos geneticamente modificados que não possuíam Rap1 em seu VMH. Esses camundongos foram alimentados com uma dieta rica em gorduras para simular o diabetes tipo 2. Quando receberam baixas doses de metformina, o medicamento não conseguiu reduzir a glicose no sangue. No entanto, outros medicamentos para diabetes, como insulina e agonistas GLP-1, ainda funcionaram.
Para demonstrar ainda mais que o cérebro é um ator chave, os pesquisadores injetaram pequenas quantidades de metformina diretamente nos cérebros de camundongos diabéticos. O resultado foi uma queda significativa na glicose no sangue, mesmo com doses milhares de vezes menores do que o que geralmente é administrado por via oral.
“Nós também investigamos quais células no VMH estavam envolvidas na mediação dos efeitos da metformina,” disse Fukuda. “Descobrimos que neurônios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, sugerindo que eles estão diretamente envolvidos na ação do medicamento.”
Usando cortes de cérebro, os cientistas registraram a atividade elétrica desses neurônios. A metformina tornou a maioria deles mais ativos, mas somente se o Rap1 estivesse presente. Em camundongos que não tinham Rap1 nesses neurônios, a metformina não teve efeito, mostrando que o Rap1 é essencial para que a metformina “ative” essas células cerebrais e reduza a glicose no sangue.
“Essa descoberta muda nossa forma de pensar sobre a metformina,” disse Fukuda. “Não está apenas trabalhando no fígado ou no intestino, também está atuando no cérebro. Descobrimos que enquanto o fígado e os intestinos precisam de altas concentrações do medicamento para responder, o cérebro reage a níveis muito mais baixos.”
Embora poucos medicamentos anti-diabéticos atuem no cérebro, este estudo mostra que a metformina, amplamente utilizada, sempre teve essa ação. “Essas descobertas abrem a porta para o desenvolvimento de novos tratamentos para diabetes que visem diretamente esse caminho no cérebro,” disse Fukuda. “Além disso, a metformina é conhecida por outros benefícios à saúde, como retardar o envelhecimento cerebral. Planejamos investigar se esse mesmo sinalização do Rap1 no cérebro é responsável por outros efeitos bem documentados do medicamento no cérebro.”
Outros colaboradores deste trabalho incluem Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li e Yong Xu. Os autores estão afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University – Japão e Meiji University – Japão.
Este trabalho foi apoiado por subsídios do: National Institutes of Health (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Heart Association (14BGIA20460080, 15POST22500012) e American Diabetes Association (1-17-PDF-138). O suporte adicional foi fornecido pela Uehara Memorial Foundation, Takeda Science Foundation, Japan Foundation for Applied Enzymology e pelo NMR and Drug Metabolism Core at Baylor College of Medicine.
