Cientistas Desvendam o Mistério dos Grupos de Células Cerebrais e Fazem com que Eles Desapareçam

Esses aglomerados sólidos, considerados irreversíveis, podem atuar como esponjas que absorvem proteínas ao redor, essenciais para a saúde cerebral, contribuindo para distúrbios neurológicos.

Como esses clusters de RNA prejudiciais se formam, até agora, era uma questão em aberto.

Pesquisadores da Universidade de Buffalo descobriram não apenas que pequenas gotas de proteínas e ácidos nucleicos nas células contribuem para a formação de clusters de RNA, mas também demonstraram uma maneira de prevenir e desmantelar esses aglomerados.

Seus achados, descritos em um estudo recentemente publicado na Nature Chemistry, utilizam uma fita de RNA engenheirada conhecida como oligonucleotídeo antisense, que pode se ligar aos clusters de RNA e dispersá-los.

“É fascinante observar a formação desses clusters ao longo do tempo dentro de misturas densas, semelhantes a gotas, de proteínas e RNA sob o microscópio. Igualmente impressionante é que os clusters se dissolvem quando os oligonucleotídeos antisense separaram os agregados de RNA,” diz a autora correspondente do estudo, Priya Banerjee, PhD, professora associada no Departamento de Física da UB College of Arts and Sciences. “O que é empolgante sobre essa descoberta é que não apenas descobrimos como esses clusters se formam, mas também encontramos uma maneira de quebrá-los.”

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e pelo St. Jude Children’s Research Hospital.

Como os clusters de RNA se formam

O estudo lança nova luz sobre como os clusters de RNA se formam dentro de condensados biomoleculares.

As células criam essas gotas líquidas a partir de RNA, DNA e proteínas — ou uma combinação de todos os três. A equipe de Banerjee pesquisou-as extensivamente, investigando seu papel tanto na função celular quanto na doença, bem como suas propriedades materiais fundamentais que apresentam novas oportunidades para aplicações em biologia sintética.

Os condensados essencialmente servem como hospedeiros para RNAs repetidos, moléculas de RNA ligadas a doenças com sequências repetidas anormalmente longas. Em um primeiro momento, os RNAs repetidos permanecem totalmente misturados dentro desses condensados, mas à medida que os condensados envelhecem, as moléculas de RNA começam a se aglutinar, criando um núcleo sólido rico em RNA cercado por uma casca fluida com pouco RNA.

“Os RNAs repetidos são inherentemente pegajosos, mas, curiosamente, eles não se grudam uns aos outros apenas por si mesmos porque se dobram em estruturas tridimensionais estáveis. Eles precisam do ambiente adequado para se desfazerem e se agruparem, e os condensados fornecem isso,” diz o primeiro autor do estudo, Tharun Selvam Mahendran, um estudante de doutorado no laboratório de Banerjee.

“Crucialmente, também descobrimos que os clusters de RNA repetidos persistem mesmo após o hospedeiro condensado se dissolver,” acrescenta Mahendran. “Essa persistência é parte do motivo pelo qual os clusters são considerados irreversíveis.”

Prevenindo — e revertendo — os clusters

A equipe conseguiu demonstrar pela primeira vez que a agregação de RNA repetido pode ser evitada utilizando uma proteína de ligação ao RNA conhecida como G3Bp1, presente nas células.

“Os clusters de RNA surgem da interação entre as cadeias de RNA, mas se você introduzir outro elemento pegajoso no condensado, como o G3BP1, então as interações entre os RNAs são frustradas e os clusters param de se formar,” diz Banerjee. “É como introduzir um inibidor químico em uma solução de crescimento de cristais; a estrutura ordenada não pode mais se formar corretamente. Você pode pensar no G3BP1 como uma chaperona molecular observadora que se liga às moléculas de RNA pegajosas e garante que os RNAs não grudem entre si.”

Para reverter os clusters, a equipe utilizou um oligonucleotídeo antisense (ASO). Como o ASO é um RNA curto com uma sequência complementar ao RNA repetido, ele foi capaz de não apenas se ligar aos RNAs propensos à agregação, mas também desmantelar os clusters de RNA.

A equipe descobriu que as habilidades de desagregação do ASO estavam altamente ligadas à sua sequência específica. Se a sequência for embaralhada de qualquer forma, o ASO falharia em prevenir a agregação, quanto mais em desmantelar os clusters.

“Isso sugere que nosso ASO pode ser adaptado para atingir apenas RNAs repetidos específicos, o que é um bom sinal para sua viabilidade como uma potencial aplicação terapêutica,” diz Banerjee.

Banerjee também está explorando o papel do RNA na origem da vida, graças a uma bolsa da Hypothesis Fund. Ele está investigando se os condensados biomoleculares podem ter protegido as funções do RNA como catalisadores biomoleculares no ambiente pré-biológico hostil.

“Isso realmente mostra como os RNAs podem ter evoluído para assumir essas diferentes formas de matéria, algumas das quais são extremamente úteis para funções biológicas e talvez até mesmo para a vida em si — e outras que podem provocar doenças,” diz Banerjee.