Cientistas da Columbia podem ter encontrado um antiviral universal

O imunologista Dusan Bogunovic, de Columbia, descobriu os poderes antivirais desses indivíduos há cerca de 15 anos, logo após identificar a mutação genética que causa a condição.

A princípio, a condição parecia apenas aumentar a vulnerabilidade a algumas infecções bacterianas. No entanto, à medida que mais pacientes eram identificados, os inesperados benefícios antivirais começaram a se tornar evidentes. Bogunovic, professor de imunologia pediátrica no Vagelos College of Physicians and Surgeons da Universidade de Columbia, logo aprendeu que todos com a mutação, que causa uma deficiência em um regulador imunológico chamado ISG15, apresentam inflamação sistêmica leve, mas persistente.

“O tipo de inflamação que eles tinham era antiviral, e foi quando percebi que esses indivíduos poderiam estar escondendo algo”, lembra Bogunovic. Quando ele e seus colegas examinaram as células imunológicas dos indivíduos, puderam observar encontros com diversos tipos de vírus – gripe, sarampo, caxumba, catapora. Mas os pacientes nunca relataram sinais evidentes de infecção ou doença.

“No fundo da minha mente, eu continuei pensando que se pudéssemos produzir esse tipo de ativação imune leve em outras pessoas, poderíamos protegê-las de praticamente qualquer vírus”, diz Bogunovic.

Hoje, Bogunovic está se aproximando de uma estratégia terapêutica que pode fornecer essa proteção de amplo espectro contra vírus e se tornar uma importante arma na próxima pandemia.

Em seu estudo mais recente, publicado em 13 de agosto na Science Translational Medicine, Bogunovic e sua equipe relatam que uma terapia experimental que desenvolveram temporariamente confere aos receptores (hamsters e camundongos, até agora) o mesmo superpoder antiviral que as pessoas com deficiência de ISG15. Quando administrada de forma profilática nos pulmões dos animais por meio de uma gota nasal, a terapia impediu a replicação viral dos vírus da gripe e SARS-CoV-2, além de reduzir a gravidade da doença.

Em cultura de células, “ainda não encontramos um vírus que consiga superar as defesas da terapia”, afirma Bogunovic.

Imitando os superpoderes imunológicos de uma condição rara

A terapia de Bogunovic é projetada para imitar o que acontece em pessoas com deficiência de ISG15, mas apenas por um curto período.

Em vez de desligar diretamente o ISG15 – o que leva à produção de mais de 60 proteínas – a terapia de Bogunovic ativa a produção de 10 proteínas que são principalmente responsáveis pela ampla proteção antiviral.

O design atual se assemelha às vacinas de mRNA COVID, mas com uma reviravolta: Dez mRNAs codificando as 10 proteínas estão encapsulados dentro de uma nanopartícula lipídica. Uma vez que as nanopartículas são absorvidas pelas células do receptor, as células geram as dez proteínas hospedeiras para produzir a proteção antiviral.

“Nós apenas geramos uma pequena quantidade dessas dez proteínas, por um período muito curto, e isso leva a uma inflamação muito menor do que a que vemos em indivíduos deficientes em ISG15”, diz Bogunovic. “Mas essa inflamação é suficiente para prevenir doenças virais.”

Base para futuras terapias

A equipe de Bogunovic vê sua tecnologia como uma arma para a próxima pandemia – proporcionando proteção para primeiros socorros, pessoas em lares de idosos e familiares de indivíduos infectados – independentemente do vírus responsável.

“Acreditamos que a tecnologia funcionará mesmo que não saibamos a identidade do vírus”, diz Bogunovic. Importante, a proteção antiviral fornecida pela tecnologia não impedirá que as pessoas desenvolvam sua própria memória imunológica ao vírus para proteção a longo prazo.

Mas as propriedades de entrega e absorção do medicamento da tecnologia ainda precisam ser otimizadas. Quando administrados aos animais via nanopartículas, as 10 proteínas foram produzidas nos pulmões, “mas provavelmente não em níveis altos o suficiente para nos deixar confortáveis em ir imediatamente para humanos”, afirma Bogunovic.

“Uma vez que a terapia chega às nossas células, funciona, mas a entrega de qualquer ácido nucleico, DNA ou RNA, na parte do corpo que você deseja proteger é atualmente o maior desafio na área.” Os pesquisadores também precisam determinar por quanto tempo a proteção antiviral da terapia durará, atualmente estimada em três a quatro dias.

“Nossas descobertas ressaltam o poder da pesquisa impulsionada pela curiosidade, sem noções pré-concebidas”, diz Bogunovic. “Não estávamos procurando um antiviral quando começamos a estudar nossos pacientes raros, mas os estudos inspiraram o desenvolvimento potencial de um antiviral universal para todos.”

O estudo, “Uma terapia antiviral de amplo espectro baseada em mRNA inspirada pela deficiência de ISG15 protege contra infecções virais in vitro e in vivo”, foi publicado em 13 de agosto na Science Translational Medicine.

Todos os autores: Yemsratch T. Akalu (Columbia), Roosheel S. Patel (Columbia e Icahn School of Medicine da Mount Sinai), Justin Taft (Columbia e Mount Sinai), Rodrigo Canas-Arranz (Mount Sinai), Rachel Geltman (Columbia e Mount Sinai), Ashley Richardson (Mount Sinai), Sofija Buta (Columbia), Marta Martin-Fernandez (Columbia e Instituto de Saúde Carlos III), Christos Sazeides (Columbia e Mount Sinai), Rebecca L. Pearl (Mount Sinai), Gayatri Mainkar (Mount Sinai), Andrew P. Kurland (Columbia e Mount Sinai), Haylen Rosberger (Mount Sinai), Diana D. Kang (Mount Sinai), Ann Anu Kurian (Mount Sinai), Keerat Kaur (Mount Sinai), Jennie Altman (Mount Sinai), Yizhou Dong (Mount Sinai), Jeffrey R. Johnson (Mount Sinai), Lior Zangi (Mount Sinai), Jean K. Lim (Mount Sinai), Randy A. Albrecht (Mount Sinai), Adolfo García-Sastre (Mount Sinai), Brad R. Rosenberg (Mount Sinai) e Dusan Bogunovic (Columbia).

Esta pesquisa foi apoiada por subsídios e contratos do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (R01AI151029, R01AI127372, R41AI164999, R21AI134366, R21AI129827, R01AI150837, R01AI124690, T32AI07647, U19AI135972 e 75N93021C00014); March of Dimes; Departamento de Microbiologia, Icahn School of Medicine da Mount Sinai; e a Agência de Projetos de Pesquisa de Avanço da Defesa (grant HR0011-19-2-319 0020).

Dusan Bogunovic relata propriedade na Lab11 Therapeutics.